یک جهش میکروسکوپی جنسیت را تغییر داد

پژوهشگران دانشگاه بار ایلان در مطالعه‌ای تازه نشان داده‌اند که تغییر تنها یک حرف در DNA می‌تواند مسیر رشد جنسی را به‌طور کامل تغییر دهد. نتایج این تحقیق که در نشریه علمی Nature Communications منتشر شده نشان می‌دهد افزودن تنها یک باز ژنتیکی در بخشی غیرکدکننده از ژنوم باعث شده موش‌های دارای کروموزوم‌های XX که به‌طور طبیعی باید ماده باشند، بیضه و اندام‌های جنسی نر را توسعه دهند.

این کشف اهمیت فوق‌العاده بخش‌های غیرکدکننده DNA را برجسته می‌کند؛ بخش‌هایی که زمانی DNA زائد یا DNA بی‌مصرف نامیده می‌شدند اما اکنون مشخص شده است که نقش حیاتی در تنظیم فعالیت ژن‌ها و کنترل فرایند‌های زیستی دارند.

نیتزان گونن از دانشکده علوم زیستی گودمن و موسسه نانوفناوری و مواد پیشرفته دانشگاه بار ایلان در این‌باره گفت: این یافته بسیار شگفت‌انگیز است زیرا تنها یک حرف DNA از میان حدود ۲.۸ میلیارد حرف موجود در ژنوم توانسته تغییری بنیادین در روند رشد جنسی ایجاد کند. این موضوع نشان می‌دهد DNA غیرکدکننده می‌تواند تاثیری عمیق بر رشد و بیماری‌ها داشته باشد.

نقش کلیدی عنصر تنظیمی Enh۱۳ در تعیین جنسیت

محققان در این پژوهش بر روی یک عنصر تنظیمی موسوم به Enh۱۳ تمرکز کردند؛ بخشی از DNA که فعالیت ژن Sox۹ را کنترل می‌کند. ژن Sox۹ یکی از مهم‌ترین ژن‌های موردنیاز برای تشکیل بیضه است.
در روند طبیعی رشد جنسی برای تشکیل تخمدان در جنین‌های ماده ژن Sox۹ باید خاموش باقی بماند، اما در جنین‌های نر فاکتور‌های مولکولی خاصی به Enh۱۳ متصل شده و Sox۹ را فعال می‌کنند تا فرایند تشکیل بیضه آغاز شود.

پژوهشگران دریافتند که Enh۱۳ مانند یک کلید مولکولی عمل می‌کند. در جنس نر این کلید ژن Sox۹ را روشن می‌کند و در جنس ماده عوامل دیگری به همان ناحیه متصل می‌شوند تا این ژن را سرکوب و خاموش نگه دارند.

استفاده از فناوری CRISPR برای ایجاد جهش

تیم تحقیقاتی با استفاده از فناوری ویرایش ژن CRISPR یک جهش بسیار کوچک را در ناحیه Enh۱۳ ایجاد کرد. این جهش شامل اضافه شدن تنها یک جفت‌باز به توالی DNA بود.

نتایج نشان داد این تغییر کوچک توانایی سیستم سرکوب‌کننده در موش‌های ماده را مختل می‌کند. در نتیجه ژن Sox۹ در موش‌های XX فعال می‌شود و زنجیره‌ای از رویداد‌های زیستی را آغاز می‌کند که در نهایت به تشکیل بیضه و رشد کامل ویژگی‌های جنسی نر هم در اندام‌های داخلی و هم در اندام‌های خارجی منجر می‌شود.

برای بررسی دقیق‌تر دانشمندان چندین مدل مختلف موش آزمایشگاهی ایجاد کردند. در برخی از این مدل‌ها تنها یک جفت‌باز به DNA افزوده شد و در برخی دیگر سه جفت‌باز حذف شد.

هر دو نوع تغییر با وجود بسیار کوچک بودن موجب شدند موش‌های XX به‌جای تخمدان، بیضه تشکیل دهند. محققان سپس با استفاده از آزمایش‌های سلولی موسوم به Reporter Assays بررسی کردند که این تغییرات چگونه فرایند طبیعی تنظیم ژن را مختل می‌کنند.

کشف نقش دوگانه Enh۱۳ در رشد جنسی

این یافته‌ها ادامه پژوهش دیگری از همین گروه تحقیقاتی است که در سال ۲۰۲۴ منتشر شده بود. در آن مطالعه مشخص شده بود که برخی جهش‌های کوچک دیگر در ناحیه Enh۱۳ می‌توانند نتیجه‌ای کاملا معکوس داشته باشند و باعث شوند موش‌های دارای کروموزوم‌های XY به‌صورت ماده رشد کنند.

در کنار هم قرار دادن نتایج دو مطالعه نشان می‌دهد که Enh۱۳ دارای نقشی دوگانه است؛ از یک سو برای فعال‌سازی مسیر رشد جنسی نر ضروری است و از سوی دیگر باید در جنین‌های ماده به‌طور موثر سرکوب شود تا رشد تخمدان به‌درستی انجام گیرد.

پیامد‌های احتمالی برای اختلالات رشد جنسی در انسان

دانشمندان معتقدند این کشف می‌تواند در درک بهتر اختلالات رشد جنسی یا DSD (Differences of Sex Development) در انسان نیز اهمیت زیادی داشته باشد. این گروه از اختلالات حدود یک مورد در هر ۴ هزار تولد را در سراسر جهان شامل می‌شود.

به گفته پژوهشگران با وجود پیشرفت‌های گسترده در تعیین توالی ژنوم هنوز بیش از نیمی از موارد DSD از نظر ژنتیکی بدون توضیح باقی مانده‌اند. علت این موضوع آن است که اغلب آزمایش‌های ژنتیکی تنها بخش‌های کدکننده پروتئین را بررسی می‌کنند و نواحی تنظیمی غیرکدکننده کمتر مورد توجه قرار می‌گیرند.

الیشوا آبر‌باک دانشجوی دکتری و نویسنده اصلی این تحقیق گفت: یافته‌های ما نشان می‌دهد که نگاه کردن صرف به ژن‌ها کافی نیست. بسیاری از جهش‌های بیماری‌زا ممکن است در بخش‌های غیرکدکننده ژنوم قرار داشته باشند؛ نواحی‌ای که پروتئین تولید نمی‌کنند اما فعالیت ژن‌ها را کنترل می‌کنند.

آغاز جست‌و‌جو برای کشف نواحی تنظیمی بیشتر

محققان بر این باورند که Enh۱۳ تنها یکی از تعداد زیادی عناصر تنظیمی موجود در DNA غیرکدکننده است که می‌توانند در تعیین جنسیت و سایر فرایند‌های رشد نقش داشته باشند. به همین دلیل این گروه پژوهشی اکنون در حال شناسایی نظام‌مند سایر نواحی تنظیمی مشابه و بررسی عملکرد زیستی آنها هستند.

این مطالعه بار دیگر نشان می‌دهد که حتی کوچک‌ترین تغییرات در ژنوم می‌توانند پیامد‌های گسترده‌ای بر رشد و عملکرد موجودات زنده داشته باشند و درک نقش DNA غیرکدکننده می‌تواند افق‌های جدیدی در تشخیص و درمان بیماری‌های ژنتیکی بگشاید.