مغز‌های مینیاتوری راز تفاوت بیماران آلزایمری را فاش کردند

محققان دانشکده پزشکی دانشگاه جانز هاپکینز با استفاده از مدل‌های مینیاتوری مغز که از سلول‌های خود بیماران ساخته شده‌اند موفق شدند تفاوت‌های زیستی پنهان میان مبتلایان به بیماری آلزایمر را شناسایی کنند؛ تفاوت‌هایی که می‌تواند دلیل واکنش متفاوت بیماران به دارو‌های رایج این بیماری باشد و راه را برای درمان‌های شخصی‌سازی‌شده هموار کند.

به گزارش ساینس‌تک‌دیلی، نتایج این پژوهش که در نشریه Alzheimer’s & Dementia منتشر شده است نشان می‌دهد ارگانوئید‌های مغزی (اندام‌واره‌های مغزی) و ذرات ریزی که از آنها آزاد می‌شوند می‌توانند اطلاعات ارزشمندی درباره شدت بیماری، سازوکار‌های مولکولی آن و پاسخ احتمالی بیماران به درمان‌ها در اختیار دانشمندان قرار دهند.

بیماری آلزایمر که شایع‌ترین علت زوال عقل به شمار می‌رود بیش از هفت میلیون آمریکایی را تحت تاثیر قرار داده است. با وجود پیشرفت‌های اخیر در توسعه دارو‌هایی که پروتئین‌های مرتبط با بیماری را هدف قرار می‌دهند بسیاری از بیماران همچنان برای کنترل علائم رفتاری و روان‌شناختی نظیر افسردگی، اضطراب و بی‌قراری به دارو‌های علامتی وابسته هستند. با این حال اثربخشی این دارو‌ها در همه بیماران یکسان نیست و پزشکان تاکنون ابزار دقیقی برای پیش‌بینی پاسخ بیماران در اختیار نداشته‌اند.

واسیلیکی ماخاریاکی، استادیار پزشکی ژنتیک در دانشکده پزشکی دانشگاه جانز هاپکینز و سرپرست این پژوهش می‌گوید: مطالعه ما نشان می‌دهد ارگانوئید‌های مغزی مشتق‌شده از بیماران و وزیکول‌های خارج‌سلولی ترشح‌شده از آنها می‌توانند در تعیین مرحله بیماری آلزایمر بررسی سازوکار‌های زیربنایی بیماری و ارزیابی پاسخ گروه‌های مختلف بیماران به درمان‌های گوناگون نقش مهمی ایفا کنند.

ساخت مغز‌های کوچک از سلول‌های بیماران

برای بررسی علت تفاوت پاسخ بیماران به دارو‌ها پژوهشگران از ارگانوئید‌های مغزی استفاده کردند؛ ساختار‌های سه‌بعدی کوچکی که در آزمایشگاه رشد داده می‌شوند و می‌توانند بخشی از سازمان‌دهی سلولی و تعاملات موجود در مغز انسان را شبیه‌سازی کنند.

دانشمندان ابتدا نمونه‌های خون بیماران عضو مرکز تحقیقات بیماری آلزایمر جانز هاپکینز را جمع‌آوری کردند. سپس سلول‌های خونی را به سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) تبدیل کردند؛ سلول‌هایی که قابلیت تبدیل به تقریبا هر نوع سلول بدن را دارند.

محققان با استفاده از سلول‌های بنیادی بیماران مبتلا به آلزایمر و افراد سالم ارگانوئید‌هایی از بخش مغز پسین تولید کردند که حاوی نورون‌های تولیدکننده سروتونین بودند. مغز پسین در تنظیم عملکرد‌هایی مانند خواب، تنفس و ضربان قلب نقش دارد و سیستم سروتونین نیز ارتباط نزدیکی با خلق‌وخو و رفتار انسان دارد.

این سلول‌ها به‌طور خودکار در ساختار‌هایی به اندازه یک نخود سازمان‌دهی شدند که از برخی جنبه‌ها شباهت زیادی به مغز پسین انسان داشتند. به گفته پژوهشگران این پروژه احتمالا یکی از بزرگ‌ترین مطالعات آلزایمر مبتنی بر ارگانوئید‌های مشتق‌شده از بیماران است و صد‌ها ارگانوئید از افراد سالم و مبتلا را شامل می‌شود.

تفاوت‌های مولکولی آشکار شد

مقایسه ارگانوئید‌های بیماران مبتلا به آلزایمر با نمونه‌های افراد سالم نشان داد که تفاوت‌های مولکولی قابل توجهی میان آنها وجود دارد. در ارگانوئید‌های آلزایمری پروتئین‌های مرتبط با ارتباطات سلولی، التهاب و سایر فرآیند‌های شناخته‌شده بیماری دچار تغییر شده بودند.

در مرحله بعد پژوهشگران ارگانوئید‌ها را در معرض اس‌سیتالوپرام اگزالات قرار دادند؛ دارویی ضدافسردگی از خانواده مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) که به‌طور گسترده برای درمان علائم روانی و رفتاری بیماران آلزایمری تجویز می‌شود.

نتایج نشان داد برخی ارگانوئید‌ها واکنش چشمگیری به دارو نشان دادند و سطح پروتئین‌های مرتبط با انتقال پیام‌های سروتونینی و ارتباط میان نورون‌ها در آنها افزایش یافت، اما گروه دیگری از ارگانوئید‌ها تقریبا هیچ تغییر قابل اندازه‌گیری از خود نشان ندادند.

این الگو شباهت زیادی به وضعیت بیماران واقعی دارد؛ جایی که دو بیمار با تشخیص مشابه ممکن است پاسخ‌های کاملا متفاوتی به یک داروی یکسان داشته باشند.

ماخاریاکی در این‌باره توضیح داد: ما از این ارگانوئید‌ها برای مدل‌سازی نحوه پاسخ بافت مغزی برخی بیماران به یک داروی رایج از گروه SSRI استفاده کردیم. در مقیاس وسیع‌تر این مدل می‌تواند در آینده به شناسایی زیرگروه‌های بیماران بر اساس سازوکار‌های مولکولی زمینه‌ای کمک کند؛ بیمارانی که احتمال بیشتری برای پاسخ به دارو‌های خاص دارند. چنین رویکردی می‌تواند زمینه‌ساز توسعه درمان‌های دقیق و هدفمند برای آلزایمر باشد.

ذرات میکروسکوپی حامل سرنخ‌های تشخیصی

یکی دیگر از بخش‌های مهم این پژوهش بررسی وزیکول‌های خارج‌سلولی بود؛ ذرات بسیار کوچکی که توسط سلول‌ها آزاد می‌شوند و پروتئین‌ها و سایر مولکول‌های زیستی را در سراسر بدن جابه‌جا می‌کنند.

از آنجا که این ذرات در مایعات بدن از جمله خون قابل شناسایی هستند دانشمندان آنها را گزینه‌ای امیدوارکننده برای توسعه نشانگر‌های زیستی غیرتهاجمی می‌دانند.

پژوهشگران پیش و پس از درمان با اس‌سیتالوپرام، وزیکول‌های خارج‌سلولی آزادشده از ارگانوئید‌های آلزایمری و نمونه‌های سالم را مورد بررسی قرار دادند.

تحلیل‌ها نشان داد این وزیکول‌ها حاوی پروتئین‌هایی هستند که در حافظه، آزادسازی ناقل‌های عصبی و ارتباط بین نورون‌ها نقش دارند. همچنین چندین پروتئین مرتبط با آلزایمر از جمله RAB۳A، NSF و ATCAY در ارگانوئید‌های بیماران مبتلا به آلزایمر در سطح پایین‌تری مشاهده شدند.

پس از درمان در برخی نمونه‌ها میزان این پروتئین‌ها افزایش یافت به‌ویژه پروتئین‌هایی که با سیگنال‌دهی سروتونین و فعالیت سیناپسی مرتبط بودند. با این حال شدت پاسخ میان نمونه‌ها بسیار متفاوت بود و برخی تغییرات قابل توجهی را تجربه کردند در حالی که برخی دیگر تقریبا بدون واکنش باقی ماندند.

گامی به سوی درمان‌های شخصی‌سازی‌شده

به باور پژوهشگران نتایج این مطالعه نشان می‌دهد وزیکول‌های خارج‌سلولی می‌توانند در آینده به ابزاری برای شناسایی بیمارانی تبدیل شوند که بیشترین احتمال بهره‌مندی از درمان‌های خاص را دارند. چنین رویکردی امکان تطبیق درمان با ویژگی‌های زیستی هر بیمار را فراهم خواهد کرد.

تیم تحقیقاتی اکنون در حال توسعه نسل پیشرفته‌تری از ارگانوئید‌های مغزی است که شامل سلول‌های ایمنی و شبکه‌هایی شبیه رگ‌های خونی باشند تا شباهت بیشتری به مغز واقعی انسان پیدا کنند و مدل دقیق‌تری برای مطالعه آلزایمر فراهم آورند.

پژوهشگران امیدوارند در آینده وزیکول‌های خارج‌سلولی به نوعی بیوپسی مایع برای بیماری آلزایمر تبدیل شوند. ابزاری که نه‌تنها در تشخیص بیماری بلکه در تعیین مرحله پیشرفت آن و شناسایی زیرگونه‌های زیستی مختلف آلزایمر نیز به پزشکان کمک کند و مسیر درمان‌های شخصی‌سازی‌شده را هموار سازد.