کشف ژن مرموزی که می‌تواند درمان سرطان را متحول کند

پژوهشگران دانشکده پزشکی دانشگاه Penn State College of Medicine موفق به شناسایی ژنی شده‌اند که در شرایط عادی وظیفه ترمیم DNA را بر عهده دارد اما در صورت تولید بیش از حد به عاملی مخرب تبدیل شده و می‌تواند راه را برای استفاده از درمان‌های هدفمند جدید در بیماران سرطانی هموار کند.

به گزارش ساینس دیلی، نتایج این مطالعه که در مجله علمی Nature Communications منتشر شده نشان می‌دهد ژن EXO۱ در برخی سرطان‌ها رفتاری مشابه جهش‌های ژن‌های BRCA از خود نشان می‌دهد؛ جهش‌هایی که با سرطان‌های ارثی پستان و تخمدان ارتباط نزدیکی دارند.

از محافظ DNA تا عامل آسیب ژنتیکی

ژن EXO۱ به‌طور طبیعی در حفظ پایداری ژنوم و ترمیم آسیب‌های DNA نقش دارد، اما محققان دریافتند زمانی که سلول‌های سرطانی مقدار زیادی از این ژن را تولید می‌کنند پروتئین حاصل از آن به جای محافظت از DNA شروع به تخریب آن می‌کند.

این وضعیت موجب ایجاد آسیب‌هایی در DNA می‌شود که بسیار شبیه آسیب‌های مشاهده‌شده در تومور‌های دارای جهش BRCA است. به همین دلیل تومور‌های دارای سطح بالای EXO۱ رفتار درمانی مشابهی با تومور‌های BRCA-مثبت از خود نشان می‌دهند حتی اگر هیچ جهش BRCA در آنها وجود نداشته باشد.

EXO۱ در چه سرطان‌هایی دیده می‌شود؟

بررسی داده‌های پروژه ژنومی سرطان موسوم به The Cancer Genome Atlas نشان داد که EXO۱ در حدود ۲۰ تا ۳۰ درصد سرطان‌های پستان و تخمدان بیش از حد تولید می‌شود.

علاوه بر این سطح بالای این ژن در انواع دیگری از سرطان‌ها از جمله ملانوما (سرطان پوست)، سرطان بیضه، سرطان دهانه رحم، سرطان‌های کبد، کیسه صفرا و مجاری صفراوی نیز مشاهده شده است.

پژوهشگران همچنین دریافتند که بیان بیش از حد EXO۱ به‌ویژه در نوع تهاجمی سرطان پستان موسوم به بازال‌مانن (Basal-like Breast Cancer) شایع است.

چگونه EXO۱ به DNA آسیب می‌زند؟

محققان با استفاده از سلول‌های سرطانی انسانی در آزمایشگاه میزان تولید EXO۱ را افزایش دادند تا اثرات آن را بررسی کنند. در شرایط طبیعی EXO۱ مانند یک قیچی مولکولی عمل کرده و به ترمیم DNA آسیب‌دیده کمک می‌کند، اما زمانی که مقدار آن بیش از حد افزایش می‌یابد شروع به بریدن بخش‌هایی از DNA می‌کند که نباید دستکاری شوند.

این فرآیند باعث گسترش شکاف‌های تک‌رشته‌ای DNA تخریب ساختار‌های محافظتی در هنگام همانندسازی DNA و ایجاد شکست‌های دو رشته‌ای خطرناک در DNA می‌شود. آسیب‌هایی که در نهایت سلول‌های سرطانی را نسبت به دارو‌های ضدسرطان حساس‌تر می‌کنند.

شباهت عملکرد EXO۱ و جهش‌های BRCA

پروتئین‌های BRCA به‌طور طبیعی از DNA در هنگام تکثیر محافظت می‌کنند. زمانی که ژن‌های BRCA دچار جهش می‌شوند این محافظت کاهش یافته و احتمال بروز سرطان افزایش می‌یابد، اما پژوهش جدید نشان می‌دهد که افزایش بیش از حد EXO۱ حتی در سلول‌هایی که ژن‌های BRCA سالم دارند نیز می‌تواند عملکرد محافظتی BRCA را خنثی کند.

محققان همچنین دریافتند EXO۱ با پروتئینی به نام MRE۱۱ همکاری می‌کند و از این طریق شکاف‌های DNA را گسترش داده و شکست‌های ژنتیکی بیشتری ایجاد می‌کند.

به گفته George-Lucian Moldovan، سرپرست این تحقیق از نظر مکانیزم مولکولی، تولید بیش از حد EXO۱ تقریبا همان اثری را ایجاد می‌کند که از دست رفتن مسیر BRCA در سلول‌های دارای جهش BRCA به وجود می‌آورد.

پس از مشاهده شباهت این تومور‌ها با سرطان‌های BRCA-مثبت پژوهشگران بررسی کردند که آیا این بیماران نیز به درمان‌های مشابه پاسخ می‌دهند یا خیر. نتایج نشان داد تومور‌های دارای EXO۱ بالا به داروی Olaparib که برای درمان سرطان‌های مرتبط با BRCA استفاده می‌شود حساسیت بالایی دارند.

علاوه بر این این تومور‌ها به داروی شیمی‌درمانی Cisplatin نیز پاسخ مطلوبی نشان دادند. پژوهشگران معتقدند در آینده ممکن است بتوان با دوز‌های کمتر این دارو اثربخشی مشابهی ایجاد کرد و در عین حال عوارض جانبی بیماران را کاهش داد.

مولدووان معتقد است EXO۱ می‌تواند به یک نشانگر زیستی (Biomarker) مهم تبدیل شود و به پزشکان کمک کند بیمارانی را که احتمال پاسخ بهتر به درمان‌های هدفمند دارند شناسایی کنند.

به گفته وی آینده درمان سرطان در گرو طبقه‌بندی تومور‌ها بر اساس ویژگی‌های ژنتیکی آنهاست نه صرفا بر اساس عضوی از بدن که سرطان در آن شکل گرفته است.

پژوهشگران قصد دارند مطالعات خود را درباره EXO۱ ادامه دهند و در گام بعدی زمینه را برای انجام کارآزمایی‌های بالینی روی بیمارانی فراهم کنند که تومور‌های آنها سطح بالایی از این ژن را تولید می‌کند.

اگر نتایج این تحقیقات در مراحل بالینی نیز تایید شود EXO۱ می‌تواند به یکی از مهم‌ترین ابزار‌های تشخیص و انتخاب درمان در طیف گسترده‌ای از سرطان‌ها تبدیل شود و امکان بهره‌گیری از دارو‌های هدفمند را برای تعداد بیشتری از بیماران فراهم کند.