آیا ما می توانیم به طور انتخابی پاسخ های ایمنی را مهار كنیم

در چند دهه گذشته پیوند اعضا از حالت تجربی خارج شده است و به صورتی معمول درآمده است, تنها در ایالات متحده هر سال بیش از ۲۰ هزار پیوند قلب, كبد و كلیه انجام می شود

در چند دهه گذشته پیوند اعضا از حالت تجربی خارج شده است و به صورتی معمول درآمده است، تنها در ایالات متحده هر سال بیش از ۲۰ هزار پیوند قلب، كبد و كلیه انجام می شود. اما برای گیرندگان پیوند یك چشم انداز بی تغییر باقی مانده است. مصرف مادام العمر داروهای قوی برای مهار كردن دستگاه ایمنی، درمانی كه می تواند عوارض جانبی وخیمی داشته باشد. پژوهشگران از مدت ها پیش به دنبال راه هایی بوده اند كه دستگاه ایمنی را وادارند تا عضو پیوندی را تحمل كند، بدون اینكه دفاع كلی بدن از كار بیفتد، اما تا به حال موفقیتشان محدود بوده است.

آنها با چالش های سختی روبه رو هستند، گرچه تحمل (تولرانس) ایمنی می تواند رخ دهد _ به طوری كه در مواردی نادر گیرندگان پیوند اعضای خارجی را پس نزده اند _ پژوهشگران تصویر واضحی در دست ندارند كه چه اتفاقاتی در سطح مولكولی و سلولی امكان چین رویدادی را می دهد. دستكاری كردن دستگاه ایمنی تا حدی مانند دستكاری كردن یك ساعت مكانیكی می ماند. دست زدن به یك بخش ممكن است كل سازوكار دستگاه را به هم بریزد و مانع بزرگی در آزمودن داروهای طراحی شده برای القای تحمل (تولرانس) وجود دارد. مشكل می توان فهمید این داروها تاثیر دارند یا نه مگر آنكه داروهای مهاركننده ایمنی را قطع كرده و در این صورت خطر رد پیوند به وجود می آید. اما اگر پژوهشگران بتوانند مشخص كنند كه چگونه می توان به دستگاه ایمنی آموخت كه اعضای پیوندی را تحمل كند، این دانش می تواند در درمان بیماری های خودایمنی كاربرد پیدا كند، بیماری هایی كه در آنها نیز حمله ناخواسته دستگاه ایمنی در این موارد بعضی از بافت های خود بدن را تخریب می كند.

گزارشی در مجله Science در ۶۰ سال پیش آغازگر مسابقه ای بین دانشمندان در القای تحمل به اعضای پیوندی بود- مسابقه ای كه اكنون به یك ماراتن بدل شده است. ری اوون (Ray Owen) از دانشگاه ویسكانسین، مدیسون در آن سال گزارش كرد كه گاوهای دوقلوی خواهری دارای «كایمریسم» (Chimerism) مخلوط به آسانی پیوندهای پوستی را از یكدیگر می پذیرند. مداوار (Medawar) _ ایمنی شناس مشهور _ فوراً اهمیت كار اوون را درك نكرد _ اما هنگامی كه متوجه این ارتباط شد، تصمیم گرفت به جنین موش داخل رحم بافت هایی از موش هایی از گونه متفاوت را تزریق كند. پژوهشگران در مقاله ای كه در سال ۱۹۵۳ در نشریه Nature به چاپ رساندند، نشان دادند كه پس از تولد بعضی از این موش ها پیوندهای پوستی از گونه های متفاوت را تحمل می كنند. این تجربه تاثیرگذار بسیاری از آنها را به این سو هدایت كرد كه مسیر كاری شان را صرف تحقیق در مورد پیوند كنند و همچنین امیدهایی را برانگیخت كه این كار به كشف معالجاتی برای بیماری های خودایمنی خواهد انجامید. ایمنی شناسان كه بسیاری از آنها بر روی موش ها كار می كرده اند، از آن پس بسیاری از سازوكارهای پیچیده زمینه ساز این تحمل را كشف كرده اند. برای مثال دستگاه ایمنی می تواند سلول های «تنظیم كننده ای» را اعزام كند كه حملات ایمنی بر ضد خود فرد را مهار می كنند. یا اینكه دستگاه ایمنی بدن می تواند سلول های ایمنی مضر را مجبور كند كه به خودكشی دست بزنند یا به یك حالت توقف بدون كاركرد فرو روند كه اصطلاحاً آنرژی (Anergy) نامیده می شود. در اوقع اكنون پژوهشگران جزئیات دقیقی درباره ژن ها، گیرنده ها، ارتباطات سلول با سلولی را كه این فرایندها را برمی انگیزند، می دانند.با این وجود موضوعی كه باید روشن شود، این است كه چگونه دستگاه ایمنی عمل می كند و میزان اینكه مشخص شود راه های بی خطر دستكاری كردن آن چیست. پژوهشگران پیوند سه راهبرد اصلی را برای القای تحمل دنبال می كنند. یكی از آنها براساس تجربیات مداوار سعی دارد از پدیده كایمریسم بهره برداری كند. پژوهشگران مغز استخوان فرد دهنده را به بیماران تزریق می كنند، به این امید كه سلول های ایمنی كه آنها به دستگاه ایمنی میزبان بیاموزند پیوند را تحمل كند. سلول های ایمنی فرد دهنده كه با عضو پیوندی مواجه می شوند، به عقیده بعضی ها می توانند در آموزش دادن تحمل عضو پیوندی نقش داشته باشند. راهبرد دوم از داروهایی سود می جوید تا به سلول های T یاد دهند كه هنگام مواجهه با آنتی ژن های خارجی روی بافت های پیوندی در حالت بی واكنشی یا آنرژی فرو روند یا به خودكشی دست زنند. سومین رویكرد به تولید سلول های تنظیم كننده T مربوط می شود كه مانع می شوند سلول های ایمنی اختصاصی از خودشان نسخه برداری كنند و نیز می توانند رد پیوند را توسط مواد بیوشیمیایی اسرارآمیزی به نام سایتوكاین ها (Cytokines) مهار كنند، این امر به نوبه خود باعث می شود اركستر ایمنی آهنگ خود را تغییر دهد. همه این راهبردها با مشكل مشابهی روبه رو هستند. بسیار مشكل است كه قضاوت كرد آیا این رویكردها شكست خورده اند یا موفق شده اند، زیرا هیچ «شاخص زیستی» (Biomarker) قابل اعتمادی وجود ندارد كه معین كند كه آیا شخصی به یك پیوند تحمل پیدا كرده است. بنابراین تنها راه برای تعیین كردن تحمل متوقف كردن درمان دارویی است كه این كار هم بیمار را در خطر رد كردن اندام قرار می دهد. به طرزی مشابه نگرانی های اخلاقی اغلب این ضرورت را ایجاب می كند كه پژوهشگران داروهای استفاده شده به قصد ایجاد تحمل را در هماهنگی با درمان مهاركننده ایمنی مورد آزمون قرار دهند. این امر به نوبه خود كارایی داروها را كاهش می دهد؛ چرا كه آنها برای انجام دادن كارشان نیاز به دستگاه ایمنی كاملاً فعال دارند. اگر پژوهشگران بتوانند جست وجوی ۵۰ ساله شان را برای القای تحمل ایمنی به طرزی بی خطر و انتخابی انجام دهند، چشم انداز برای هزاران گیرنده پیوند به میزان قابل ملاحظه ای بهبود می یابد و به این ترتیب ممكن است دورنمای كنترل كردن بیماری های خودایمنی هم روشن تر شود.

یان كوهن