این اختلال عصبی لاعلاج با تجمع پپتیدهای بتا آمیلوئید و پروتئینهای تائو با تاخوردگی نادرست در مغز مشخص میشود که منجر به مرگ نورونها و بروز مشکلات شناختی میشود.
اخیراً توجه به سمت یکی دیگر از مؤلفههای کلیدی بالقوه در آسیبشناسی آلزایمر معطوف شده است و آن، اختلال عملکرد میتوکندری (اندامکهای تولیدکننده انرژی که به عنوان «نیروگاههای سلول» شناخته میشوند) است.
اکنون تیمی از زیستشیمیدانها، متخصصان ژنتیک و متخصصان پیری در یک مطالعه جدید، یک مبنای پاتولوژیک کاملاً جدید برای این بیماری را شناسایی کردهاند که آن را با عنوان «تجمع پلاکهای میتوکندری»(MP) معرفی میکنند.
پائول رابینز(Paul Robbins)، زیستشیمیدان دانشگاه مینهسوتا میگوید: این کشف، پلاکهای میتوکندری را به عنوان یکی از ویژگیهای ناشناخته بیماری آلزایمر شناسایی میکند.
این تجمع پلاکهای میتوکندری ناشی از میتوفاژی ناکارآمد یا ناتوانی مغز در بازیافت میتوکندریهای از کار افتاده خود است.
این ریزذرات که در مغز موشهای مهندسی ژنتیکی شده و مغز انسانهای مبتلا به آلزایمر (پس از مرگ) شناسایی شدهاند، تجمعاتی از میتوکندریهای خنثی و اسیدی در مراحل مختلف تخریب هستند که گاهی اوقات هنوز در «کیسههای زباله سلولی» آغشته به اسید که آنها را حمل یا تخریب میکنند، به دام افتادهاند.
محققان میگویند: تحقیقات اولیه فراساختاری، حضور برجسته میتوکندریهای در حال تخریب را در مغز بیماران مبتلا به آلزایمر نشان داد و تحقیقات اخیر ما نشاندهنده اختلال در میتوفاژی در مدلهای آلزایمر است، یعنی همان فرآیندی که میتوکندریهای آسیبدیده را پاکسازی میکند.
پیش از این، اندازهگیریهای غیرمستقیم در موشهایی که با جهشهای ژنتیکی مهندسی شده بودند تا علائم بیماری آلزایمر را القا کنند، به دلیل حساسیت ناکافی، تنها بینش محدودی ارائه میدادند. بنابراین محققان مستقیماً میتوفاژی را در مغز موشهای تَراژِن با یک «گزارشگر میتوفاژی» به نام کیما(Keima) که در ژنوم آنها گنجانده شده بود، اندازهگیری کردند.
«کیما» یک پروتئین فلورسنت حساس به pH است که از مرجان گرفته شده است، به این معنی که بر اساس اسیدیته محیط خود تغییر رنگ میدهد و در حضور میتوکندریهای خنثای سبز و در حضور میتوکندریهای اسیدی به رنگ نارنجی میدرخشد.
محققان با اندازهگیری «کیما» همراه با مجموعهای از پروتئینهای حیاتی برای عملکرد میتوکندری دریافتند که MPها میتوانند به تنهایی یا در کنار تجمعات آمیلوئید بتا (یکی از دیگر آسیبشناسیهای تعریفکننده آلزایمر) ظاهر شوند.
این دو تجمع با پیشرفت آلزایمر از نظر مکانی بیشتر با هم ترکیب میشوند، زیرا MPها حاوی مقادیر زیادی پروتئین پیشساز آمیلوئید(APP) هستند که پپتیدهای آمیلوئید بتا از آن سرچشمه میگیرند.
در موشها، تجمع MPها در اوایل ۱۵ هفته معادل اوایل بزرگسالی انسان ظاهر شد. غلظت MPها با افزایش سن افزایش یافت و منجر به تجمع فراوان میتوکندریهای اسیدی طی ۵۰ تا ۶۰ هفته شد که نشاندهنده کاهش قابل توجه در تواناییهای بازیافت مغز است.
یک نکته مهم این است که محققان این MPها را در مغز افراد سالم همسن، چه موش و چه انسان پیدا نکردند.
علاوه بر این، محققان برای تعیین محل بروز MPها، مغز موشهای تراژن را با یک پروتئین هستهای عصبی رنگآمیزی کردند.
شیولی دن(Xiuli Dan)، زیستشناس سلولی دانشگاه مینهسوتا و نویسنده ارشد این مطالعه میگوید: برخلاف پلاکهای آمیلوئیدی که در خارج از سلولهای مغزی یافت میشوند، به نظر میرسد این پلاکها مستقیماً بر نورونها تأثیر میگذارند که آنها را به یک هدف جدید بالقوه برای درمان بیماری آلزایمر تبدیل میکند.
وی و همکارانش دریافتند که MPها در نورونها کمتر احتمال دارد که با اجسام سلولی مرتبط باشند. در عوض، آنها در نوریتهای نورونی یا آکسونها و دندریتهایی که از جسم نورونها امتداد مییابند، تجمع یافته و شاید از آنها سرچشمه گرفتهاند.
این زائدههای ضروری مسئول ارسال و دریافت سیگنالهای شیمیایی و الکتریکی هستند که اساساً تمام عملکردهای مغز را کنترل میکنند.
به نظر میرسد چنین تجمعی از MPها، لیزوزومها (اندامکهای دفع زباله سلولی) را به کار میگیرد که سلولهای قدیمی و بیارزش را با استفاده از آنزیمهای گوارشی تجزیه میکنند.
با این حال، این فرآیند تخریب حیاتی نمیتواند با تجمع MPها همگام باشد و به نظر میرسد منجر به اختلال عملکرد لیزوزوم یا ناتوانی در تجزیه میتوکندریهای فرسوده میشود که منجر به تجمع میتوکندریهای فراری در مغز میشود.
در مجموع، این مطالعه نشان میدهد که درمانهای آلزایمر ممکن است به هدف قرار دادن منابع متعدد سمیت در مغز نیاز داشته باشند.
همانطور که محققان خاطرنشان میکنند، بیماران مبتلا به آلزایمر که در برابر آمیلوئید بتا ایمن شده بودند، پاکسازی پلاک آمیلوئید را با موفقیت نشان دادند، اما محافظت کافی در برابر تخریب عصبی مداوم نداشتند؛ شاید به این دلیل که MPها بر بخشهایی از نورونهایی که سیگنالها را منتقل میکنند، تأثیر میگذارند.
رابینز میگوید: با درک چگونگی تشکیل این پلاکها و مشارکت در پیشرفت بیماری ممکن است بتوانیم استراتژیهای جدیدی را برای کند کردن یا حتی جلوگیری از بیماری آلزایمر ایجاد کنیم.
این پژوهش علاوه بر یک ویژگی تشخیصی جدید بالقوه در MPها اشاره میکند که درمانهای آینده باید تجمع میتوکندری را احتمالاً با یافتن راههایی برای تقویت عملکرد واکوئلها و لیزوزومهای مسئول تخریب مفید هدف قرار دهند. شاید این امر با القای افزایش فرآیندهای میتوفاژی قبل از اینکه ناکارآمد شوند، محقق شود.
در مطالعات قبلی نشان داده شده بود که القای میتوفاژی در موشهای مبتلا به آلزایمر، مزایای شناختی به همراه دارد و از نقش آن در پیری سالم مغز و جلوگیری از آسیبهای عصبی جلوگیری میکند.
محققان در پایان گفتند: درمانهای ترکیبی که هم پلاکهای آمیلوئید بتا و هم پلاکهای میتوکندری را هدف قرار میدهند تا پلاکهای مختلط را هدف قرار دهند، نویدبخش نتایج درمانی بهتر در بیماری آلزایمر هستند.
این پژوهش در مجله Nature Neuroscience منتشر شده است.
