اریتروپوئز

اريتروپوئز يا توليد گلبول‌هاى قرمز خون در مغز استخوان داراى فعاليت خون‌سازى رخ مى‌دهد. تقريباً تمام استخوان‌ها در ۳-۲ سال اول حيات محتوى مغز استخوان 'قرمز' داراى فعاليت خون‌سازى هستند. در يک فرد بزرگسال طبيعى استخوان جمجمه، توراکس، مهره‌ها، ستيغ‌هاى ايلياک و انتهاهاى فوقانى استخوان‌هاى ران و بازو تنها محل‌هائى هستند که داراى مغز استخوان فعال از نظر خون‌سازى مى‌باشند. قسمت عمدهٔ مغز استخوان محتوى مغز استخوان 'چربى يا زرد' بوده و فاقد فعاليت‌ خون‌سازى است. اين مغز استخوان غيرفعال مى‌تواند در مواقع ازدياد پاتولوژيک نياز به توليد گلبول‌هاى قرمز فعال شود.

اگرچه اريتروپوئز در داخل مغز استخوان صورت مى‌پذيرد، ولى خارج عروقى است، يعنى خارج از عروق خونى مغز استخوان به‌‌وقوع مى‌پيوندد. بدوى‌ترين سلول اجدادى که در پوشش آندوتليال سينوزوئيدهاى مغز استخوان يافت شده‌اند، سلول‌هاى زاياى خون‌ساز HSC) Pluripotential) هستند که مى‌توانند به هر نوع سلول خونى تبديل شوند. HSCها سپس به سلول‌هاى زاياى ميلوئيد Multipotent يا واحد تشکيل‌دهندهٔ کلنى طحال (CFU-S) بدل مى‌گردند. اين سلول‌هاى به‌نوبهٔ خود تمايز يافته و توسط انترلوکين (IL-1)، انترلوکين 6 (IL-6) و عامل تحريک‌کنندهٔ اريتروئيد-کلنى گرانوليست (G-CSF) به سلول‌هاى پيش‌ساز متعهد، واحدهاى شکافنده (Burst-forming) اريتروئيد (BFU-E) تبديل مى‌شوند. سپس تحت تأثير انترلوکين ۳ (IL-3)، عامل تحريک‌کنندهٔ کلونى گرانوليست - ماکروفاژ (GM-CSF) و عامل افزايندهٔ اريتروئيد (Erythriod promoting factor) (متفاوت از اريتروپويتين) که در مغز استخوان ساخته و به‌طور موضعى عمل مى‌کنند، سلول‌هاى BFR-E متعهد به ساخت اريتروسيت‌ها مى‌گردند. سپس اين سلول‌ها به سلول‌هاى مجزاء واحد تشکيل‌دهندهٔ کلنى - اريتروسيت (CFU-E) تبديل مى‌شوند که به‌نوبهٔ خود کلنى‌هاى مجزائى از اريتروسيت‌هاى در حال تکامل را به‌وجود مى‌آورند. CFU-E اولين پيش‌ساز گلبول قرمز است که واجد رسپتور براى اريتروپويتين مى‌باشد.

بخش BFU-E حاوى هزاران اريتروبلاست است. سلول‌ها در ۱۴ روز به حداکثر اندازهٔ خود مى‌رسند و ۶-۳ سلول CFU-E را ايجاد مى‌کنند. هر CFU-E توده‌هائى از اريتروسيت (تقريباً ۲۵-۲۰ عدد) را در ظرف ۷ روز به‌وجود مى‌آيد. سلول‌هاى BFU-E به شکل جزايرى از اريتروبلاست‌ها هستند که پيرامون يک هيستيوسيت يا ماکروفاژ منفرد تمرکز پيدا کرده‌اند. اين سلول ماکروفاژ که داراى استطاله‌هائى مابين اريتروبلاست‌هاى در حال تکامل است، مسئول به تله انداختن هسته‌هاى بيرون افتادهٔ نرموبلاست‌هاى نهائى در زمان تمايز نهائى آنها به رتيکولوسيت است.

اولين پيش‌ساز قابل تشخيص اريتروسيت، پرونرموبلاست است. اين سلول داراى قطر ۲۰-۱۵ ميکرومتر و هستهٔ واجد ۲-۱ هستک، ميتوکندرى و فاقد هموگلوبين مى‌باشد. اين سلول سه بار به طريقهٔ ميتوز تقسيم مى‌شود و سه نسل از نرموبلاست‌ها را پديد مى‌آورد: ابتدائى يا بازوفيليک، حد واسط يا نوتروفيليک و نهائى يا ائوزينوفيليک. واژه‌هاى بازوفيليک، نوتروفيليک و ائوزينوفيليک به تمايل اين سلول‌ها به رنگ‌آميزى‌هاى بافتى اطلاق مى‌شود. با تکامل نرموبلاست‌ها، آنها هموگلوبين سنتز مى‌کنند که با ائوزين رنگ مى‌گيرد و يک ته‌رنگ صورتى به سيتوپلاسم مى‌دهد. تکامل نرموبلاست‌ها همچنين با کاهش قطر سلولى و تراکم مادهٔ هسته‌اى مشخص مى‌شود، به‌طورى‌که نسبت سيتوپلاسم به هسته در اين روند تکاملى به‌تدريج افزايش مى‌يابد. نرموبلاست نهائى تقريباً به‌طور کامل هموگلوبينيزه مى‌باشد. اين سلول ديگر قادر به تقسيم ميتوز نيست و تکامل بيشتر از طريق تمايز صورت مى‌پذيرد. تکامل داخل مغز استخوان (Intramedullary) از پرونرموبلاست تا نرموبلاست نهائى تقريباً سه روز زمان مى‌گيرد.

تکامل تا اين مرحله داخل مغز استخوان، ولى خارج عروقى است. از اين پس اريتروسيت رو به تکامل بايد وارد جريان خون شود. نرموبلاست نهائى هستهٔ خود را از دست مى‌دهد. باقى‌ماندهٔ سلول به روش دياپدز (حرکت شبيه آميب) از ميان پيوستگاه‌هاى مويرگ‌هاى مدولارى عبور مى‌کند و به‌صورت رتيکولوسيت وارد گردش خون مى‌شود. اين سلول کمى کوچکتر از نرموبلاست نهائى (قطر ۸ تا ۱۰ميکرون) و فاقد هسته مى‌باشد. رتيکولوسيت محتوى مادهٔ ريبوزومى و ميتوکندرى باقى‌مانده است که رنگ‌آميزى هماتوکسيلين را مى‌پذيرد و يک نماى مشبک آبى‌رنگ به سيتوپلاسم مى‌دهد. تمايز نهائى به اريتروسيت بالغ شامل تکميل فرآيند هموگلوبينيزاسيون و از دست دادن مادهٔ رتيکولر (مشبک) است. اين امر يا در طى سکستراسيون داخل طحال و يا در جريان خون رخ مى‌دهد و به ۴۸-۲۴ ساعت زمان نياز دارد.

گلبول قرمز بالغ يک صفحهٔ با طرفين مقعر به قطر ۷/۷-۷/۶ ميکرومتر، حجم ۸±۸۵ فمتوليتر و داراى متوسط ۵/۲±۵/۲۹ پيکوگرم هموگلوبين است. اريتروسيت بالغ فاقد هسته، RNA يا متوکندرى است. اين سلول‌ها داراى قابليت سنتز آنزيم‌ها و توليد آدنوزين ترى فسفات به‌صورت هوازى مى‌باشند. اريتروسيت‌هاى بالغ گلوکز را از طريق گليکوليز متابوليزه مى‌کنند و ATP لازم براى حفظ پمپ‌هاى کاتيونى را تأمين مى‌کنند و از مسير هگزوز منوفسفات براى ايجاد NADP احياء شده استفاده مى‌نمايند. اين سلول‌ها طول عمرى حدود ۱۲۰ روز دارند. پس از اين مدت توسط سيستم رتيکولوآندوتليال بالاخص طحال برداشته مى‌شوند. در صورتى‌که آنمى وجود نداشته باشد، ميزان توليد اريتروسيت‌هاى جديد بايد معادل ميزان تخريب آنها باشد. متعاقباً ۸۳/۰ درصد تودهٔ گلبول‌هاى قرمز گردش خون بايد در روز جايگزين شود. از آنجا که مجموع گلبول‌هاى قرمز تقريباً ۱۳ ۱۰×۳ مى‌باشد، بنابراين بايد در روز ۱۱ ۱۰×۵/۲ اريتروسيت ساخته و به جريان خون راه يابد (يعنى ۶ ۱۰×۳ سلول در ثانيه). مجموع هموگلوبين تام بدن در ۱۳ ۱۰×۳ سلول موجود، حول و حوش ۹۰۰ گرم است. انديس‌هاى طبيعى گلبول قرمز که تشخيص و طبقه‌بندى آنمى براساس آنها صورت مى‌پذيرد، به شرح ذيل مى‌باشند:

	معيار تشخيصى			مردان			زنان			واحد
	تعداد گلبول‌هاى قرمز (RBC)			۵/۵±۱			۴/۸±۱			۱۲ ۱۰ Lit
	غلظت هموگلوبين (Hb)			۱۵/۱±۲/۵			۱۴±۲/۵			g/dl
	حجم متوسط گلبولى (MCV)			۸۵±۸			۸۵±۸			fl
	هموگلوبين متوسط گلبولى (MCH)			۲۹/۵±۲/۵			۲۹/۵±۲/۵			pg
	غلظت متوسط هموگلوبين گلبولى (MCHC)			۳۳±۲			۳۳±۲			g/dl
	حجم سلول متراکم (PCV) يا هماتوکريت			%۴۷±۷			%۴۲±۵			L/L

تنظيم اريتروپوئز

- اريتروپويتين در حالت سلامت :

ميزان توليد گلبول قرمز بايد به دقت تنظيم شود که به خاطر تعداد تنظيم سلول‌هاى درگير (۶ ۱۰×۳ سلول ثانويه) است. اريتروپوئز توسط سطح اريتروپويتين گردش خون کنترل مى‌شود. اين هورمون گليکوپروتئينى حاوى ۱۶۶ اسيد آمينه و داراى وزن مولکولى ۳۴۰۰۰ مى‌باشد. در بزرگسالان اساساً در کليه و قسمت کمى از آن در کبد ساخته مى‌شود. نيمه عمر اريتروپويتين ۵ ساعت است و در کبد غير فعال مى‌گردد. غلظت سرمى طبيعى آن تقريباً ۲۰mU يا ۱۰PM است.

کاهش اکسيژن‌رسانى به کليه محرک توليد اريتروپويتين مى‌باشد. اين امر ممکن است در اثر هيپوکسى ناشى از ارتفاع (از ‌جمله به‌خاطر تمرين در ارتفاع)، خونريزي، بيمارى قلبى عروقي، بيمارى تنفسى يا آنمى ايجاد شود. کاهش فشار اکسيژن بافتى مى‌تواند توليد گلبول قرمز را در اثر تحريک ترشح اريتروپويتين تا ۹-۶ بار افزايش دهد. ترشح اريتروپويتين توسط اثر کاته‌کولامين‌ها بر روى رسپتورهاى بتا آدرنرژيک تسهيل مى‌شود. آندروژن‌ها اريتروپوئز را افزايش مى‌دهند و در درمان آنمى آپلاستيک با درجاتى از موفقيت همراه بوده‌اند. کبالت، هورمون تيروئيد (از طريق اثر غيرمستقيم بر ميزان متابوليسم و نياز به اکسيژن)، کوتيکواستروئيدهاى آدرنال (به‌طور مستقيم)، هورمون رشد و تحريک رسپتورهاى شيميائى محيطى همگى توليد اريتروپويتين را افزايش مى‌دهند (Hoffbrand, 1989; Ganong, 1995).

محل توليد اريتروپويتين، سلول‌هاى آندوتليال مويرگ‌هاى جنبى توبولى در قشر کليه است. رسپتور حساس به هيپوکسمى داراى يک بخش هِم مى‌باشد. شکل دزوکسى بخش هِم نسخه‌بردارى ژن اريتروپويتين و تشکيل mRNA اريتروپويتين را تحريک و شکل اکسى آن اين روند را مهار مى‌کند. اين سيستم بى‌نهايت حساس است. کاهش هماتوکريت به زير ۲۰% باعث افزايش صد برابر در اريتروپويتين مى‌گردد.