درمان اختلالات دوقطبی

زیست‌شناختی

ـ لیتیوم، دی‌والپروئکس، و اولانزاپین تنها درمان‌هائی هستند که توسط FDA برای فاز مانیک اختلال دوقطبی پذیرفته شده‌اند، ولی کاربامازپین نیز درمان ثابت‌شده‌ای است. گاباپنتین (Gabapentine) و لاموتریژین (lamotrigine) داروهای امیدوارکننده‌ای در بیماران مقاوم به درمان با آنهائی هستند که نمی‌توانند درمان را تحمل کنند. مؤثر بودن این دو دارو هنوز ثابت نشده، ولی استفاده بالینی از آنها در حال رشد است. توپیرامات (topiramate) داروی ضدتشنج دیگری استکه در بیماران دوقطبی سودمند است. ECT در همه مرحله‌های اختلال دوقطبی بسیار مؤثر است. در درمان مانیای مختلط یا همراه با دیسفوری (کژخلقی)، تندچرخی (rapid cycling)، و مانیای پسیکوتیک، و در درمان بیمارانی که سابقه چندین اپیزود مانیک یا همراه بودن سوءمصرف مواد دارند، کاربامازپین، دی‌والپروتکس، و امید والپروئیک مؤثرتر از لیتیوم به‌نظر می‌رسند.

ـ درمان اپیزودهای حاد مانیک اغلب نیاز به استفاده همراه از داروهای آرام‌بخش قوی دارد. داروهائی که به‌طور شایع در شروع درمان استفاده می‌شوند، شامل کلونازپام (یک میلی‌گرم هر ۴ تا ۶ ساعت) و لورازپام (۲ میلی‌گرم هر ۴ تا ۶ ساعت) است. هالوپریدول (۲ تا ۱۰ میلی‌گرم در روز)، اولانزاپین (۵/۲ تا ۱۰ میلی‌گرم در روز) و رسپریدون (۵/۰ تا ۶ میلی‌گرم در روز) نیز استفاده می‌شوند ^(۱).

(۱) . بیماری با تشخیص مانیای حاد، تحت درمان با کربنات لیتیوم به میزان روزانه ۹۰۰ میلی‌گرم قرا ردارد. پس از ۵ روز، تغییر عمده‌ای نکرده و همچنان غیرقابل کنترل است. کدام اقدام در این مرحله مناسب است؟ (دستیاری بهمن ۸۰)

الف ـ افزایش دوز لیتیوم به ۱۲۰۰ میلی‌گرم در روز		ب ـ افزودن هالوپریدول به لیتیوم
ج ـ تعویض لیتیوم با سدیم والپروات		د ـ اضافه کردن آمی‌تریپ‌تیلین به لیتیوم

پاسخ: گزینه ب

بیماران دوقطبی به‌خصوص به عوارض جانبی آنتی‌پسیکوتیک - های‌تیپیک حساس هستند. آنتی‌پسیکوتیک‌های آتیپیک (مثل اولانزاپین ۱۰ تا ۱۵ میلی‌گرم در روز) اغلب به تنهائی به‌عنوان کنترل حاد بیماری به‌کار می‌روند و ممکن است خواص ذاتی ضدمانیا داشته باشند. وقتی‌که وضعیت بیمار تثبیت شد، پزشکان باید داروهای همراه را کم و سپس قطع کنند.

ـ لیتیوم درمان اصلی اختلالات دوقطبی است. معمولاً برای کنترل علایم حاد، سطح خونی ۸/۰ تا ۲/۱ میلی‌اکی‌والان در لیتر لازم است. یک دوره کامل درمانی حداقل چهار هفته طول می‌کشد، که دو هفته آن باید در سطح درمانی باشد. بررسی‌های آُمایشگاهی قبل از شروع لیتیوم شامل شمارش کامل خونی، ECG، آزمایش‌های عملکرد تیروئید، اندازه‌گیری نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم و آزمایش حاملگی است. محدوده درمانی لیتیوم باریک است و اگر مریض دهیدراته شود، به سرعت ممکن است دچار مسمومیت شود. سطح سرمی دو میلی‌اکی‌والان یا بالاتر از آن، سمی است. درمان لیتیوم را می‌توان با دوز سیصد میلی‌گرم سه بار در روز شروع کرد.

سطح سرمی باید پس از پنج روز چ شود و با توجه به آن، دوز را تنظیم کرد. پاسخ بالینی ممکن است چهار روز پس از رسیدن به سطح درمانی ظاهر شود ^(۲). عوارض جانبی تیپیک شامل تشنگی، پلی‌اوری، تومور، طعم فلزی، کندی شناختی و ناراحتی گوارشی است. لیتیوم می‌تواند ایجاد هیپوتیروئیدی کند و در موارد نادر می‌تواند مسمومیت کلیوی بدهد. لیتیوم در افسردگی دوقطبی خط اول درمانی است و در %۵۰ بیماران پاسخ ضدافسردگی می‌دهد. لیتیوم در پروفیلاکسی اپیزودهای خلقی بعدی با سطح سرمی ۸/۰ تا ۲/۱ میلی‌اکی‌والان در لیتر مؤثر است. با این حال در تعدادی از بیماران، با سطح سرمی پائین‌تر بیماری در فروکش می‌ماند، که بهتر تحمل می‌شود و پذیرش درمان بیشتر می‌شود. بیمارانی که ضمن مصرف لیتیوم دچار افسردگی می‌شوند باید از نظر هیپوتیروئیدی ناشی از لیتیوم بررسی شوند. لیتیوم به شکل تغییرنیافته در کلیه دفع می‌شود و باید با دقت در بیمارانی که بیماری کلیوی دارند استفاده گردد. به‌دلیل اینکه لیتیوم توسط کبد متابولیزه نمی‌شود، در درمان بیماران اختلال دوقطبی که اختلال کبدی هم دارند، بهترین انتخاب است.

(۲) . بیماری با تشخیص مانیای حاد، تحت درمان با کربنات لیتیوم به میزان روزانه ۹۰۰ میلی‌گرم قرا ردارد. پس از ۵ روز، تغییر عمده‌ای نکرده و همچنان غیرقابل کنترل است. کدام اقدام در این مرحله مناسب است؟ (دستیاری بهمن ۸۰)

الف ـ افزایش دوز لیتیوم به ۱۲۰۰ میلی‌گرم در روز		ب ـ افزودن هالوپریدول به لیتیوم
ج ـ تعویض لیتیوم با سدیم والپروات		د ـ اضافه کردن آمی‌تریپ‌تیلین به لیتیوم

پاسخ: گزینه ب

ـ اسید والپروئیک و دی‌والپروئکس محدوده درمانی وسیعی دارند و در سطح سرمی ۵۰ تا ۱۲۵ میکروگرم در میلی‌لیتر مؤثر است. بررسی‌های آزمایشگاهی قبل از درمان شامل شمارش کامل خونی و آزمایش‌های عملکرد کبدی است. به‌دلیل اینکه این دارو می‌تواند باعث نقص لوله عصبی (neural tube defect) در جنین شود باید آزمایش حاملگی انجام شود. می‌تواند باعث ترومبوسیتوپنی و افزایش سطح ترانس آمینازهای شود، که هر دوی آنها معمولاً خوش‌خیم و خودبه‌خود محدودشونده هستند، ولی لازم است که پایش خونی افزایش یابد. مسمومیت کشنده کبدی تنها در کودکان زیر ده سالی که چند داروی ضدتشنج را با هم می‌گیرند گزارش شده است. عوارض جانبی تیپیک شامل ریزش مو (که با روی و سلنیم قابل درمان است)، تومور، افزایش وزن، و اثر آرام‌بخشی و رخوت‌زائی می‌باشد. ناراحتی گوارشی شایع است، ولی با استفاده از قرص‌های پوشش‌دار و بالا بردن تدریجی دوز دارو می‌توان آن را به حداقل رساند. برای کنترل علایم حاد می‌توان اسید والپروئیک را تا دوز بیست میلی‌گرم در کیلوگرم در دوزهای تقسیم‌شده بالا برد این استراتژی ایجاد سطح درمانی می‌کند و ممکن است علایم در عرض هفت روز بهبود یابد. در بیماران سرپائی، بیمارانی که از نظر جسمی آسیب‌پذیرتر هستند، یا بیمارانی که بیماریشان شدت کم‌تری دارد، دارو با دوز ۲۵۰ تا ۷۵۰ میلی‌گرم در روز شروع می‌شود و به‌تدریج تا سطح درمانی، بالا می‌رود. سطح خونی را پس از سه روز از تجویز یک دوز خاص، می‌توان اندازه گرفت.

ـ کاربامازپین معمولاً تا دوزی بالا برده می‌شود که پاسخ درمانی گرفته شود؛ اگر چه بعضی از پزشکان آن را به حدی می‌رسانند که سطح سرمی ۴ تا ۱۲ میکروگرم در میلی‌لیتر به‌دست آید. قبل از شروع درمان باید آزمایش‌های عملکرد کبدی، شمارش کامل سلول‌های خونی، ECG، الکترولیت‌ها، رتیکولوسیت، و آزمایش حاملگی انجام شود. عوارض جانبی آن عبارتند از: تهوع، اثر آرام‌بخشی و رخوتزائی و آتاکسی. به‌تدرت ممکن است مسمومیت کبدی، هیپوناترمی یا سرکوب مغز استخوان اتفاق بیفتد. در ده درصد موارد بثورات پوستی ظاهر می‌شود. بثورات اکسفولیاتو (سندرم استیونس - جانسون) نادر، ولی بالقوه کشنده می‌باشند. دارو را می‌توان با دوز ۲۰۰ تا ۶۰۰ میلی‌گرم در روز شروع کرد و هر پنج روز با توجه به پاسخ بالینی، آن را تغییر داد. پس از اینکه به دوز درمانی رسید، بهبودی را در عرض هفت تا چهارده روز می‌توان مشاهده کرد. تداخل‌های داروئی، استفاده از کاربامازپین را دچار مشکل ساخته، و آن را در حد داروی رده دوم تنزل داده است. کاربامازپین القاءکننده آنزیمی قدرتمندی است و می‌تواند سطح سرمی داروهای روانگرای دیگر مثل هالوپریدول را کاهش دهد. کاربامازپین متابولیسم خود را نیز القاء می‌کند (خودالقائی ـ autoinduction) و اغلب لازم است دوز دارو در ماه‌های اول درمان افزایش یابد تا سطح درمانی و پاسخ بالینی حفظ گردد.

ـ لاموتریژین و گاباپنتین ضدتشنج‌هائی هستند که می‌توانند خواص ضدافسردگی، ضدمانیا و تثبیت‌کننده خلق داشته باشند. نیازی به پایش خونی وجود ندارد. گاباپنتین به‌طور انحصاری توسط کلیه دفع می‌شود. عوارض جانبی خوش‌خیمی مانند آرام‌بخشی و رخوت‌زائی با فعال شدن، سرگیجه و خستگی دارد. با داروهای دیگر تداخل نمی‌کند. در بیمارانی که نارسائی کلیوی دارند، باید دوز دارو را کاهش داد. دوز را می‌توان به شدت بالا برد، و در پاسخ بالینی در دوزهای ۳۰۰ تا ۳۶۰۰ میلی‌گرم در روز گزارش شده است. نیمه عمر آن کوتاه است، و باید تا سه بار در روز داده شود.

لاموتریژین نیاز به تیتراسیون تدریجی دارد تا خطر بثورات پوستی، که در ده درصد بیماران رخ می‌دهد، کاهش یابد. در ۱/۰ درصد از بیمارانی که با لاموتریژین درمان می‌شوند، سندرم استیونس - جانسون اتفاق افتاده است. عوارض جانبی دیگر آن عبارتند از: تهوع، آرامبخشی و رخوت‌زائی، آتاکسی و بی‌خوابی. دوز دارو با ۲۵ تا ۵۰ میلی‌گرم در روز برای دو هفته شروع می‌شود و بعد به‌تدریج به ۱۵۰ تا ۲۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز می‌رسد. والپروات سطح لاموتریژین را بالا می‌برد. در صورتی‌که والپروات هم مصرف می‌شود، باید تیتراسیون لاموتریژین آهسته‌تر صورت بگیرد و دوز پائین‌تری استفاده می‌شود (مثلاً ۲۵ میلی‌گرم خوراکی چهار بار در روز برای دو هفته، و هر دو هفته ۲۵ میلی‌گرم افزایش یابد تا به حداکثر ۱۵۰ میلی‌گرم در روز برسد).

توپیرامات در اختلالات دوقطبی کارآئی مقدماتی داشته است. عوارض جانبی آن شامل خستگی و کندی شناختی می‌باشد. خاصیت منحصربه‌فرد این دارو، کاهش وزن است. در مطالعه‌ای روی بیماران دوقطبی که اضافه وزن داشته‌اند، وقتی توپیرامات به داروهای دیگرشان اضافه شد، به‌طور متوسط ۵% کاهش در وزن اتفاق افتاد. دوز شروع معمولاً ۲۵ تا ۵۰ میلی‌گرم در روز تا حداکثر ۴۰۰ میلی‌گرم در روز است.

ـ در بیمارانی که بیماریشان عودکننده است. درمان نگه‌دارنده لازم می‌باشد. در طی درمان طولانی‌مدت، پایش آزمایشگاهی برای لیتیوم، اسیدوالپروئیک و کاربامازپین لازم است. در مبحث داروشناسی روانی و سایر درمان‌های زیست‌شناختی راجع به این الزامات صحبت شده است.

ـ بیمارانی که به یکی از تثبیت‌کننده‌های خلق به حد کافی پاسخ نمی‌دهند، ممکن است به درمان ترکیبی جواب دهند. ترکیب لیتیوم و اسید والپروئیک زیاد استفاده می‌شود. یک خطر این ترکیب افزایش احتمال سمیت عصبی است، ولی در کل ترکیب بی‌خطری است. ترکیب‌های دیگر شامل لیتیوم به‌اضافه کارپامازپین، کاربامازپین همراه با اسیدوالپروئیک (در این‌صورت پایش از نظر تداخل داروئی و مسمومیت کبدی باید بیشتر انجام گیرد)، و ترکیب با ضدتشنج‌های جدیدتر است.

ـ داروهای دیگری که در اختلالات دوقطبی استفاده می‌شوند، شامل وراپامیل، نیمودیپین (nimodipine)، کلونیدین، کلونازپام و لووتیروکسین است (داروشناسی روانی و سایر درمان‌های زیست‌شناختی). کلوزاپین در بیماران مقاوم به درمان، خواص ضدمانیا و تثبیت‌کننده خلق داشته است.

ـ در موارد مقاوم یا اورژانسی باید ECT را در نظر داشت.

روان‌شناختی

تأثیر ترکیب روان‌درمانی یا داروهای ضدمانیا (مثل لیتیوم)، بیشتر از هر یک از درمان‌ها به تنهائی است. اگر بیمار در حال تجزیه یک اپیزود مانیا است. روان‌درمانی اندیکاسیون ندارد. در این موقعیت، امنیت بیمار و دیگران باید در اولویت قرار گیرد، و اقدامات داروئی و فیزیکی برای حفاظت و آرام کردن بیمار باید انجام گیرد.

ـ شناختی:

در ارتباط با پذیرش درمانی در مورد لیتیوم در بیماران اختلال دوقطبی مطالعه شده است.

ـ رفتاری:

در مدت درمان سرپائی بیماران مانیک، می‌تواند مؤثرتر باشد. از طریق تکنیک‌هائی مثل تقویت مثبت و منفی و اقتصاد ژتونی (token economy)، برای قرار دادن محدودیت‌هائی در رفتارهای تکانشی یا نامتناسب کمک می‌کند.

ـ درمان مبتنی بر روان‌کاوی:

اگر بیمار قادر و علاقه‌مند به داشتن بینش نسبت به تعارض‌های زمینه‌ای باشد که می‌تواند اپیزودهای مانیک را شروع و ادامه دهد، این درمان می‌تواند در بهبود و تثبیت وضعیت بیماران مفید واقع گردد. نیز می‌تواند به بیماران کمک کند که مقاومت به دارو را در خود متوجه شوند و بنابراین پذیرش درمان را افزایش می‌دهد.

ـ حمایتی:

به‌خصوص در طی فازهای حاد و اوایل دوره بهبود مؤثر است. بعضی از بیماران تنها درمان حمایتی را می‌توانند تحمل کنند، در حالی‌که بقیه، درمان مبتنی بر بینش را می‌پذیرند. درمان حمایتی بیشتر در بیماران دچار اختلال مزمن دوقطبی که ممکن است علایم باقی‌مانده در بین اپیزودها داشته باشند و اضمحلال اجتماعی را تجربه کنند، اندیکاسیون دارد.

ـ گروه‌درمانی:

می‌تواند در بحث در مورد انکار و بزرگ‌منشی دفاعی بیماران مانیک مفید باشد. نیز پرداختن به پیامدهای مشترک در بین بیماران مانیک مثل تنهائی، شرم، عدم کفایت، ترس از بیماری روانی و از دست دادن کنترل، مفید می‌باشد. در پیوستن دوباره بیمار به اجتماع مؤثر است.

ـ خانواده‌درمانی:

به‌خصوص در این بیماران اهمیت دارد، چرا که اختلال، زمینه خانوادگی قوی دارد (۲۰ تا ۲۵ درصد از خویشاوندان درجه اول) و نیز به این دلیل که اپیزودهای مانیک در ارتباطات بین‌فردی بیمار و شغل او، بسیار تخریب‌کننده است. در طی اپیزودهای مانیک، بیماران پول زیادی خرج می‌کنند یا رفتارهای نامتناسب جنسی دارند، و حس باقی‌مانده عصبانیت، گناه، و شرم در بین اعضاء خانواده باید مورد توجه قرار گیرد. در این درمان، می‌توان روش‌های بهبود پذیرش درمانی و شناسائی رخدادهای محرک را بررسی کرد.