وارنیکلین برای ترک اعتیاد به دخانیات

آقای ۵۷ ساله‌ای با سابقه ۶۰ بسته – سال مصرف سیگار به پزشک مراقبت‌های اولیه خود مراجعه کرد تا به وی در ترک کمک کند. بیمار سابقه بیماری پایدار عروق کرونر ، بیماری عروق محیطی و همچنین پرفشاری خون داشت او مبتلا به بیماری شدید انسدادی ریه همراه با افزایش پیشرونده تنگی نفس هم بود به طوری که حجم بازدمی بیشینه وی در ثانیه اول ۳۹ مقدار مورد انتظار بود. وی تاکنون چند دفعه برای ترک دخانیات اقدام کرده بود و به دفعات دوباره به آن روی آورده بود؛ طولانی‌ترین مدت دوری از سیگار او ۷ ماه بود. هر بار بازگشت وی همراه با سیگار کشیدن اتفاقی بود تا به قول خودش «خودش را آزمایش کند» طی تلاش‌های قبلی، وی برای ترک دخانیات از برچسب (patch) نیکوتین، اسپری نیکوتین و همچنین داروی بوپروپیون پیوسته‌رهش استفاده کرده بود. او اکنون در این مراجعه، بسیار باانگیزه به نظر می‌رسید؛ چراکه خبر از داروی جدیدی داشت که به تازگی معرفی شده و به ترک دخانیات کمک می‌‌کند. بیمار و پزشک وی به بحث در مورد انتخاب‌های درمانی پرداختند و توافق کردند که احتمالا وارنیکلین(varenicline) می‌تواند جزو گزینه‌های آنها باشد...
● مشکل بالینی
اعتیاد به دخانیات، قابل پیشگیری‌ترین علت بیماری، مرگ و هزینه‌های بیش از حد خدمات سلامت در ایالات متحده است، به طوری که باعث بیش از ۴۴۰ هزار مرگ در سال و همچنین ۱۵۷ میلیارد دلار هزینه اقتصادی از دست رفته مرتبط با سلامت می‌شود. در جامعه افراد بزرگسال، میزان مرگ و میر سالیانه مرتبط با دخانیات عمدتا به دلیل سرطان ریه (۱۲۵ هزار مرگ)، بیماری ایسکمی قلبی (۸۲ هزار مرگ) و همچنین بیماری مزمن انسدادی ریه (۶۵ هزار مرگ) است. دخانیات عامل خطرزای اصلی برای سرطان‌های ریه، حنجره، حفره دهان، حلق و مری است. به علاوه دخانیات از علل ایجاد سرطان‌های مثانه، پانکراس، گردن رحم، کلیه، معده و همچنین لوسمی میلویید حاد به حساب می‌آید. به طور میانگین، مردان و زنانی که دخانیات مصرف می‌کنند، به ترتیب ۲/۱۳ و ۵/۱۴ سال از امید به زندگی خود را از دست می‌دهند.
شیوع مصرف دخانیات در بزرگسالان ایالات متحده از ۰/۴۲ در سال ۱۹۶۵ به ۸/۲۰ در سال ۲۰۰۶ کاهش یافته است. دربین بزرگسالان سیگاری، ۵/۳۶ میلیون نفر (۸/۸۰) هر روز سیگار می‌کشند و ۷/۸ میلیون نفر (۲/۱۹) بعضی از روزها سیگار استفاده می‌کنند. میزان شیوع فعلی مصرف دخانیات در مردان بیشتر از زنان است، که البته با افزایش تحصیلات رو به کاهش می‌گذارد. همچنین میزان استفاده از دخانیات در بزرگسالان زیر خط فقر، بیشتر از آنهایی است که نزدیک به خط فقر یا بالاتر از آن قرار دارند.
● پاتوفیزیولوژی و تاثیر درمانی
نیکوتین ماده اصلی اعتیادآور دخانیات است و عامل اصلی استفاده مداوم و جبری از دخانیات است. اثرات نشاط‌آور نیکوتین موجود در دخانیات (مثل کاهش اضطراب و افزایش روحیه)، همراهی این اثرات خوشایند با محرک‌های محیطی (مثلا بعد از مصرف غذا، چای یا قهوه صبحگاهی و طی دوره‌های اضطراب و استرس)و همچنین بروز علایم ناشی از قطع نیکوتین از عوامل مهمی است که باعث تداوم مصرف دخانیات و دوری افراد از ترک مداوم می‌شود. علایم و نشانه‌های ترک نیکوتین عبارت‌اند از تحریک‌پذیری، خسته شدن و عصبانیت؛ خلق افسرده و آشفته؛ اضطراب؛ مشکل تمرکز؛ بی‌قراری؛ افزایش اشتها یا بالا رفتن وزن؛ کاهش سرعت ضربان قلب و همچنین بی‌خوابی.
نیکوتین با اتصال به گیرنده‌های نیکوتینی استیل کولین در بخش‌های مختلف مغز باعث تغییر شکل این گیرنده‌ها و ایجاد اثرات خود می‌شود. گیرنده‌هایی که بیشترین تمایل را به نیکوتین نشان می‌دهند آنهایی هستند که دو زیر واحد آلفا ۴ و سه زیر واحد بتا ۲ دارند. بیشترین غلظت این گیرنده خاص در سیستم مزولیمبیک دوپامینرژیک دیده می‌شود. یعنی جایی که تحت عنوان مرکز پاداش‌دهی یا جایزه مغز شناخته می‌شود. تحریک‌ شدن این گیرنده‌ها در سیستم ذکر شده و در نتیجه افزایش میزان آزاد شدن دوپامین باعث بروز اثرات تقویت‌کننده نیکوتین می‌شود.
وارنیکلین از تغییر ساختار یک آلکالویید گیاهی طبیعی به نام سیتی‌زین به دست می‌آید؛ سیتی‌زین یک آگونیست نسبی گیرنده نیکوتینی استیل کولین از نوع آلفا ۴ بتا۲ است که به صورت رقابتی باعث مسدود شدن گیرنده می‌شود و آن را فقط تا اندکی تحریک می‌کند (شکل۱).
وارنیکلین این فعالیت آگونیستی نسبی را بر روی گیرنده‌های مزبور اعمال می‌کند با این تفاوت که میزان نفوذ آن به داخل دستگاه اعصاب مرکزی در مقایسه با سیتی‌‌زین به مراتب بالاتر است. اتصال این دارو به عنوان یک آگونیست نسبی غیرنیکوتینی به گیرنده‌های مذکور منجر به تحریک نسبی و آزاد شدن دوپامین در بخش پاداش دهنده دستگاه عصبی مرکزی می‌شود و اتصال نیکوتین ناشی از سیگار را به صورت رقابتی مهار می‌کند. در نتیجه وارنیکلین باعث سرکوب علایم قطع نیکوتین و کاهش پاداش فارماکولوژیک ناشی از سیگار کشیدن می‌شود.
● شواهد بالینی
چندین کارآزمایی بالینی تصادفی شده شاهددار نشان داده‌اند که وارنیکلین نسبت به دارونما برای ترک سیگار بهتر و ارزشمندتر است. داده‌های به دست آمده از ۳ مورد از این کارآزمایی‌ها بیانگر آن است که وارنیکلین حتی از بوپروپیون پیوسته‌رهش نیز موثرتر واقع می‌شود. دو مطالعه با طراحی مشابه بر روی کارایی وارنیکلین تعداد ۲۰۵۲ فرد را به صورت تصادفی به ۳ گروه تقسیم کردند؛ گروه اول وارنیکلین با دوز ۱ میلی‌گرم دو بار در روز و گروه دوم بوپروپیون پیوسته‌رهش با دوز ۱۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز و گروه سوم دارونما دریافت می‌کردند.
در پایان ۱۲ هفته میزان ترک سیگار و پایبندی به آن در افرادی که وارنیکلین دریافت می‌کردند به طور معنی‌داری بیشتر از آنهایی بود که یا در گروه بوپروپیون پیوسته‌رهش یا گروه دارونما قرار داشتند؛ میزان شیوع نقطه‌ای ۷ روزه ترک سیگار (یعنی اینکه هیچ سیگاری در ۷ روز گذشته مصرف نشده باشد) در هر دو مطالعه تقریبا ۵۰ برای گروه وارنیکلین، برای گروه بوپروپیون پیوسته‌رهش ۳۶ و برای گروه دارونما ۲۱ محاسبه شد. ۵۲ هفته پس از آغاز مصرف داروی تحت مطالعه، (یعنی ۹ ماه پس از آنکه دارو قطع شده بود) میزان شیوع نقطه‌ای ۷ روزه ترک دخانیات در سه گروه ذکر شده به ترتیب ۲۹، ۲۳ و ۱۵ محاسبه شد. از نظر میزان ترک دایمی طی هفته‌های ۵۲-۹، پس از مدت یک سال در هر دو مطالعه وارنیکلین نتایج بهتری نسبت به دارونما نشان می‌داد. اما فقط یک مطالعه توانست برتری کارایی آن را نسبت به بوپروپیون پیوسته‌رهش در این مدت نشان دهد.
● کاربرد بالینی
راهکارهای طبابت بالینی فعلی، درمان‌های دارویی را به عنوان خط اول یا خط دوم درمان مصرف دخانیات و اعتیاد به آنها و به عنوان روش کمکی برای ترک دخانیات می‌شناسند. از سال ۲۰۰۰ میلادی تاکنون گزینه‌های درمانی موجود برای درمان دارویی خط اول عبارت بودند از درمان جایگزینی نیکوتین(۱) (NRT) و بوپروپیون پیوسته‌رهش؛ وارنیکلین به عنوان داروی خط اول در راهکارهای بالینی منتشر شده در سال ۲۰۰۸ اضافه شده است.
وارنیکلین را می‌توان به عنوان درمان برای بیمارانی انتخاب کرد که هرگز درمان دارویی برای ترک دخانیات نگرفته‌اند؛ همچنین می‌توان از این دارو برای آنهایی که سایر روش‌های درمانی‌شان موفقیت‌آمیز نبوده هم استفاده کرد. کاندیدهای مناسب درمان باید درجاتی از انگیزه و علاقه برای کنار گذاشتن دخانیات از خود نشان دهند. تا زمانی که شواهدی به نفع ایمنی و بی‌خطری دارو در خانم‌های باردار یا خانم‌های شیرده به دست نیاید، مصرف وارنیکلین طی دوران بارداری و شیردهی ممنوع است.
پزشکانی که وارنیکلین را تجویز می‌کنند باید بدانند که نتایج درمانی در طبابت واقعی ممکن است به خوبی آنچه در کارآزمایی‌های بالینی بیان و منتشر شده نباشد؛ علت آن دو چیز است: نخست میزان حمایت رفتاری که در مطالعات منتشر شده به بیماران ارایه شده است را نمی‌توان به راحتی در طبابت روزمره و در شرایط واقعی تامین کرد؛ دوم افرادی که برای کارآزمایی‌های بالینی انتخاب شده‌اند، عموما جزو افراد نسبتا سالم هستند و ممکن است لزوما نماینده شاخصی از جمعیت بالینی واقعی نباشد.
برای سیگاری‌هایی که درمان با وارنیکلین را آغاز می‌کنند، یک تاریخ مشخص ترک به عنوان هدف باید تعیین شود که معمولا این تاریخ، یک هفته پس از شروع درمان است. درمان با وارنیکلین را باید به صورت تدریجی و با افزایش دوره‌ای دوز آن به مدت یک هفته آغاز کرد به این صورت که دارو با دوز ۵/۰ میلی‌گرم یک بار در روز از روز اول تا سوم، ۵/۰ میلی‌گرم دو بار در روز برای روزهای چهارم تا هفتم و در نهایت دوز هدف ۱ میلی‌گرم دو بار در روز با شروع از روز هشتم (یعنی تاریخ هدف ترک) تجویز می‌شود. این شیوه افزایش دوز طی یک هفته، باعث کاهش حالت تهوع در مقایسه با زمانی می‌شود که شروع درمان از ابتدا با همان دوز ۱ میلی‌گرم دو بار در روز باشد. باید به بیماران توصیه کرد که دارو را همراه با غذا مصرف کنند تا خطر تهوع کاهش یابد. برای کسانی که تهوع بیش از حد و مشکل ساز دارند باید دوز را به حد ۱ میلی‌گرم یک بار در روز رساند؛ چنانچه پس از این کاهش دوز، تهوع بیمار کمتر شود مجددا باید تلاش کرد تا در صورت امکان دوز را به میزان هدف ۱ میلی‌گرم دو بار در روز رساند.
به دلیل آنکه بیش از ۸۰ از وارنیکلین بدون هیچ‌گونه تغییری در ادرار دفع می‌شود، تنظیم دوز در موارد بیماری کبد ضرورتی ندارد. در بیمارانی که مبتلا به کاهش شدید کارکرد کلیه هستند (با کلیرانس تخمینی کراتینین کمتر از mL/min ۳۰)، کاهش دوز و رساندن به حد ۵/۰ میلی‌گرم یک بار در روز توصیه می‌شود. وارنیکلین به خوبی توسط دستگاه همودیالیز از خون پاک می‌شود و بنابراین می‌توان دوز مشابهی از آن را در بیمارانی که ۳ بار در هفته همودیالیز می‌شوند به کار برد. تنظیم دوز در بیماران مسن و یا مبتلا به بیماری‌های طبی همراه ضرورتی ندارد. به دلیل آنکه متابولیزه شدن این ماده در حداقل ممکن در بدن اتفاق می‌افتد، هیچ تداخل دارویی معنی‌داری از نظر بالینی برای آن گزارش نشده است.
ضرورتی برای پایش بالینی و آزمایشگاهی خاص برای بیمار تحت درمان با وارنیکلین وجود ندارد. استفاده از این دارو با هیچ اختلال متابولیک، خونی یا الکتروکاردیوگرافیک خاصی که از نظر بالینی اهمیت داشته باشد (مثل اختلال آنزیم‌های کبدی، کاهش سلول‌های خونی یا طولانی‌شدن فاصله QT) همراه نیست.
درمان طولانی‌مدت با وارنیکلین را می‌توان برای سیگاری‌هایی به کار گرفت که نتوانسته‌اند پس از رسیدن به تاریخ هدف ترک از مصرف دخانیات اجتناب کنند ولی هنوز انگیزه‌اش را دارند. شواهد به دست آمده از کارآزمایی‌های بالینی بیانگر افزایش پیشرونده میزان شیوع نقطه‌ای ۷ روزه ترک در طول ۷-۶ هفته از درمان است. در بیمارانی که قادر به دوری مداوم از مصرف دخانیات نیستند یا انگیزه لازم را برای ادامه درمان ترک ندارند، قطع مصرف دارو پیش از تکمیل دوره ۱۲ هفته‌ای ضرورت پیدا می‌کند. درمان را می‌توان به طور یکباره پس از ۲۴-۱۲هفته قطع کرد و هیچ‌گونه کاهش تدریجی لازم نیست.
● اثرات نامطلوب
همانگونه که پیشتر ذکر شد، شایع‌ترین اثر نامطلوب ناشی از وارنیکلین در دوز ۱ میلی‌گرم دو بار در روز، تهوع است که تقریبا در۵۰-۳۰ از افراد تحت درمان اتفاق می‌افتد (جدول۱). در اکثر موارد تهوع بیمار خفیف یا متوسط است و نیاز به قطع دارو به خاطر تهوع تقریبا در ۳ از بیمارانی که در دو کارآزمایی بزرگ تحت بررسی بوده‌اند، گزارش شده است. وقتی که وارنیکلین با غذا مصرف می‌شود، میزان تهوع کاهش می‌یابد. سایر اثرات نامطلوب گزارش شده که در دوز ۱ میلی‌گرم دو بار در روز شایع هستند عبارت‌اند از بی‌خوابی، رویاهای غیرطبیعی و همچنین اثرات گوارشی (جدول۱). به نظر می‌رسد که اکثر اثرات نامطلوب این دارو، وابسته به دوز هستند و کاهش دوز آن می‌تواند باعث کمتر شدن یا حتی از بین رفتن علایم شود. به طور میانگین حدود ۱۲ از افرادی که در این کارآزمایی‌های بالینی، درمان وارنیکلین با دوز ۱ میلی‌گرم دو بار در روز دریافت می‌کردند، دارو را به دلیل اثرات نامطلوب ناشی از درمان قطع کردند.
اخیرا گزارش‌ها اثرات نامطلوب عصبی ـ روانی را در ارتباط با مصرف وارنیکلین نشان داده‌اند؛ به دلیل همین گزارش‌ها بود که یک هشدار جدید بر روی برچسب این دارو اضافه شده است که بیان می‌کند همراهی مصرف وارنیکلین با افزایش خطر این علایم عصبی ـ روانی گزارش شده است: بی‌قراری و تحریک‌پذیری، خلق افسرده، تفکر و رفتار خودکشی و همچنین تشدید بیماری زمینه‌ای روانی.
به دلیل آنکه مصرف دخانیات هم به خودی خود با رفتار خودکشی مرتبط است، هنوز مشخص نیست که آیا این علایم عصبی ـ روانی از نظر علیتی با مصرف وارنیکلین مرتبط است یا خیر. البته بیماران مصرف کننده دارو و همچنین مراقبان آنها باید نسبت به این اثرات احتمالی هوشیار باشند و تجویز‌کنندگان نیز باید به دقت و از نزدیک بیمار را (در صورت گزارش اثرات رفتاری نامطلوب توسط خود وی و یا خانواده‌اش) تحت نظر بگیرند. چنانچه هر گونه علامت یا تغییر رفتاری دیگری بروز کند، که مشخصا متناسب با بیمار نیست، باید به بیمار توصیه کرد که مصرف وارنیکلین را قطع کند و سپس تصمیم‌گیری برای قطع دایمی یا ادامه مصرف دارو انجام شود. به دلیل آنکه مصرف وارنیکلین در بیماران مبتلا به اختلالات روان‌پزشکی (اسکیزوفرنی، اختلالات دوقطبی و یا ابتلای همزمان به افسردگی ماژور) آزمایش نشده است، بی‌خطری و ایمنی آن باید مورد بررسی قرار گیرد و به همین دلیل لازم است تجویز آن در چنین افرادی با حداکثر احتیاط صورت گیرد. اثرات نامطلوب به شکل تغییر سطح هوشیاری و یا اختلالات بینایی هم که پس از ارایه دارو به بازار گزارش شده بیانگر نگرانی‌های خاص از نظر بی خطری مصرف دارو همزمان با رانندگی و یا استفاده از ابزارآلات دقیق و خطرناک است. توصیه شده است که خلبانان و کارشناسان کنترل ترافیک هوایی نمی‌توانند از وارنیکلین استفاده کنند. این توصیه برای رانندگان اتوبوس‌های بین‌شهری و کامیون‌ها نیز مطرح شده است؛ تا زمانی که وضعیت اثرات نامطلوب در این گروه از افراد مشخص نشود نباید وارنیکلین را برای آنها تجویز نمود.
● موارد عدم قطعیت
نتایج کارآزمایی‌های بالینی و همچنین شواهد غیرمستقیم از فرابررسی‌ها (متاآنالیزها) بیانگر کارایی وارنیکلین به عنوان خط اول درمان دارویی برای ترک دخانیات (به میزان مشابه سایر داروهای موجود) است. البته برای آنکه بتوان برتری کارایی وارنیکلین را در مقایسه با سایر درمان‌های خط اول برای سیگاری‌هایی که تمایل به ترک دارند مقایسه کرد، لازم است تجارب و شواهد بالینی بیشتری به شکل کارایی مقایسه‌ایی فراهم شود.
تمام شواهد علمی موجود تاکنون درباره وارنیکلین شامل استفاده از این دارو به صورت تک درمانی بوده است. ترکیب چند درمان خط اول ممکن است بتواند میزان دوری از دخانیات را نسبت به درمان تک‌دارویی افزایش دهد؛ اما هیچ مطالعه‌ای درباره وارنیکلین به بررسی این موضوع نپرداخته است. به دلیل آنکه بوپروپیون پیوسته‌رهش و وارنیکلین، اهداف درمانی متفاوتی از یکدیگر دارند و هیچ تداخل دارویی مهمی هم برای آنها گزارش نشده است، درمان ترکیبی با این دو دارو را می‌توان به عنوان گزینه‌ای برای سیگاری‌هایی در نظر گرفت که پس از دریافت درمان‌های خط اول دچار عود می‌شوند. درمان ترکیبی با وارنیکلین و NRT مشکل‌سازتر است چراکه خطر و شدت تهوع (عارضه جانبی هر دو دارو) در این حالت بیشتر از هر یک از داروها به تنهایی است. ممکن است برای برخی از بیماران ترکیب دو درمان وارنیکلین و NRT قابل تحمل باشد؛ برای برخی دیگر نیز ممکن است این کار طی دوره آغازین تنظیم دوز وارنیکلین ارجح باشد چراکه در این دوره علایم ترک و خطر عود در بالاترین حد است. البته درمان ترکیبی با وارنیکلین و NRT تا زمان انتشار مطالعات مربوط به بی‌خطری و کارایی آنها، توصیه نمی‌شود.
مدت مناسب درمان با وارنیکلین مشخص نشده است. در یک کارآزمایی که به بررسی مدت باقی ماندن بر ترک می‌پرداخت، درمان ۶ ماهه با وارنیکلین منجر به بهبود میزان ترک در دو مقطع ۶ و ۱۲ ماه، پس از ۱۲ هفته درمان دارویی گردید؛ به علاوه برتری درمان با وارنیکلین به مدت یک سال نسبت به دارونما نیز گزارش شده است. برای دستیابی به میزان قابل قبول کاهش شیوع مصرف دخانیات در بین بزرگسالان، پیشگیری از عود یکی از بحرانی‌ترین مسایلی است که باید به آن پرداخته شود. به دلیل آنکه مصرف وارنیکلین با اثرات جانبی قابل توجه از نظر قلبی ـ ریوی، همراه نیست مصرف آن در این گروه از بیماران به نظر بی‌خطر می‌رسد.
● توصیه‌ها
بیماری که در ابتدای این مقاله معرفی شد، مبتلا به بسیاری از وضعیت‌های بالینی است که مرتبط با مصرف دخانیات است؛ تاریخچه وی نشان دهنده «سرسخت‌شدن» سیگاری‌هاست (یعنی افزایش مقاومت نسبت به ترک). هرچند که درمان مجدد با یک یا چند مورد از داروهایی که تاکنون برای وی استفاده شده نیز می‌تواند مدنظر باشد، اما انگیزه وی برای ترک را می‌توان با تجویز وارنیکلین به عنوان یک گزینه درمانی که تاکنون برای وی استفاده نشده، افزایش داد. ما تجویز وارنیکلین را همراه با مشاوره رفتاری به عنوان بهترین فرصت برای ترک دخانیات در این بیمار توصیه می‌کنیم. هیچ منعی برای درمان با وارنیکلین با تنظیم دوز دوره‌ای یک هفته‌ای و رسیدن به دوز هدف ۱ میلی‌گرم دو بار در روز در این بیمار وجود ندارد. اگر پس از رسیدن به تاریخ هدف ترک، وی همچنان به سیگار کشیدن ادامه دهد، توصیه ما ادامه درمان تا زمانی است که برنامه درمانی او منجر به دوری از دخانیات در ۱۰-۸ هفته اول پس از شروع درمان شود. خطر عود در این بیمار با توجه به سوابق قبلی بازگشت به مصرف و همچنین میزان بالای کشیدن سیگار کاملا قابل توجه است؛ توصیه ما ادامه درمان وی با وارنیکلین به مدت ۶ ماه به همراه پیگیری‌های دوره‌ای برای مشاوره و ارزیابی اثرات جانبی است تا از بابت رسیدن به ترک، اطمینان کافی حاصل شود.

ترجمه و تلخیص: دکتر علیرضا احمدوند
منبع:
Hays JT, Ebbert JO. Varenicline for tobacco dependence. New England Journal of Medicine November ۶, ۲۰۰۸; ۳۵۹: ۲۰۱۸-۲۴.

منبع : هفته نامه نوین پزشکی