جایگاه تری اکسید آرسنیک در درمان سرطان

مقدمه
امروزه اثر بخشی تری اكسید آرسنیك در درمان Acute promyelocytic Leukemia (APL) از هیجان انگیزترین تحولات طب نوین می باشد. با وجود پیشرفت های زیادی كه در درمان این نوع لوسمی با داروی ATRA (ALL – TRANS – RETIONOIC – ACID ) و شیمی درمانی تركیبی حاصل شده ، حدودا در ۲۰ تا ۳۰ درصد بیماران ، بیماری عود كرده و منجر به مرگ می شود كه در این حال می توان با پیوند مغز استخوان این افراد را نجات داد (۱،۲). در گذشته در كشور چین ، در درمان پسوریازیس ، سیفلیس و رماتیسم به عنوان طب سنتی از آرسنیك استفاده شده است (۳). در یونان و رم باستان آرسنیك هم به عنوان دارو و هم به عنوان سم به كار می رفته است. تا قبل از كشف پنی سیلین در طب مغرب زمین ، برای درمان سیفلیس استفاده می شد و پس از آن به خاطر اثرات سرطان زایی فقط برای درمان تریپانوزومیازیس سیستم عصبی مركزی تجویز می گردید (۵،۴). در سال ۱۹۷۰ میلادی ، تقریبا برای اولین بار آرسنیك به صورت تری اكسید آرسنیك همراه با عصارهای گیاهی با نام ailing – ۱ برای درمان بیماران ALP مصرف شد (۷،۶). مطالعات اولیه در Harbin Medical University به همراه مطالعات بالینی كه در Shanghia Second Medical University انجام گرفت نتایج چشمگیری را در درمان بیماران با APL تازه تشخیص داده شده و یا relapsed APL به دنبال داشت. بیماران با mg ۱۰ تری اكسید آرسنیك IV كه طی ۳ ـ ۲ ساعت تزریق می شد معالجه می گردیدند. این روش تك درمانی باعث Complete Remission (CR) در ۷/۸۵ درصد بیمارانی شد كه جدیدالتشخیص (Newly Diagnosed ) بودند (۸). هر چند در موارد عود APL بدون پیوند مغز استخوان (BMT) بهبودی دیده نمی شد ، مطالعات به عمل آمده در همین مراكز نشان داد كه آرسنیك در این بیماران نیز به همان اندازه موثر است (۹). یكی از برتری های تری اكسید آرسنیك نسبت به سایر داروهای سایتوتوكسیك در درمان سرطان ها و به خصوص APL عدم سركوب مغز استخوان می باشد. مطالعات انجام شده بر روی تری اكسید آرسنیك و مطالعات بالینی كه در حال انجام است آینده بسیار خوبی را برای تری اكسید آرسنیك در درمان بیماری های بدخیم ترسیم می كند. اخیرا سازمان دارو و غذای آمریكا (FDA) مصرف این دارو را در CML و سایر لوسمی های خونی علاوه بر APL نیز تایید نموده است كه این می تواند تحولی بزرگ در درمان سرطان های خونی ایجاد كند. در سال جاری نیز در كشورمان این دارو به فهرست داروهای ایران نیز افزوده شده و مورد تایید اداره كل نظارت بر دارو و وزاارت بهداشت درمان و آموزش پزشكی قرار گرفته است. این دارو هم اكنون در داخل كشور نیز تولید می شود. و در مرحله مطالعات بالینی می باشد . نتایج اولیه بسیار امیدوار كننده است.
خصوصیات شیمیایی آرسنیك
آرسنیك در خاك ، اب و هوا وجود دارد. استفاده از حشره كش ها و علف كش های حاوی آرسنیك باعث افزایش آرسنیك محیط شده است و میانگین مصرف روزانه آرسنیك حدود mcg۳۰۰ است كه تقریبا تمام آن با غذا و آب وارد بدن می شود (۱۰). آرسنیك به سه فرم فلزی ، سه ظرفیتی و پنج ظرفیتی وجود دارد. فرم پنج ظرفیتی آن در گذشته به عنوان Spirocheticidal Trypanocidal استفاده می گردید كه به علت عوارض چشمی سمی تر است. آرسنیك های آلی كه در بسیاری از آبزیان وجود دارد به fisharsnic معروف است كه غیر سمی می باشند (۱۲،۱۱). آرسنیك هم چنین به عنوان یك طولانی مدت باعث سرطان های پوست و ریه شود (۲،۱).
سمیت هر یك از فم های آرسنیك به سرعت دفع از بدن و درجه تجمع در بافت های بدن بستگی دارد. به طور كلی میزان سمیت آرسنیك آلی از همه كمتر بوده و سپس به ترتیب AS +۵ و AS+۳ و arsine (AsH۳) قرار می گیرد. مكانیسم سمیت آرسنیك به صورت مهار گروه های سولفیدریل آنزیم های سلولی است. آرسنیك غیر آلی تمایل بیشتری جهت اتصال به پروتئین های حاوی گروه SH دارد و به همین علت سمی تر است (۱۳). آرسنیك پنج ظرفیتی نیز نسبت به فرم سه ظرفیتی تمایل كمتری برای اتصال به گروه های تیول دارد و سمیتش كمتر است. مهار آنزیم های دارای سولفیدریل منجر به نقص در فسفریلاسییون اكسیداتیو می شود و در حقیقت این اثر به سه طریق ایجاد می گردد : فعال كردنبعضی كینازها ، مهار فسفاتازهای وابسته به تیول ، دخالت در واكنش های فسفوترانسفراز (۱۴).
مكانیسم اثر آرسنیك
آرسنیك به طریق مختلفی عمل می كند برخی از آن ها شامل :
۱. القای اپوپتوزیس كه در دوزهای پایین اثر انتخابی در فاز M و C۲ دارد و در دوز بالا به صورت غیر وابسته به چرخه سلولی عمل می كند كه محتوای گلوتاتیون داخل سلولی بر روی اپوپتوزیس ناشی از آرسنیك اثر مهمی دارد (۱۸،۱۷،۱۶،۱۵).
۲. افزایش بیان شاخص های بلوغ سلولی و ایجاد تمایز سلولی (۲۰،۱۹).
۳. استیلاسیون هیستون ها و دخالت در رونویسی (Transcription) ژن ها.
۴. مهار آنژیوژنز به واسطه اختلال در تولید VEGF (۲۸ ـ ۲۱).
طبق مطالعات انسانی انجام شده آرسنیك بر (Acute T Cell Leukemia) ATL سرطان سر و گردن ، سرطان معده ، هپاتوكارسینوم ، سرطان پروستات ، تخمدان و مری هم موثر است.استفاده های درمانی آرسنیك
در گذشته از آرسنیك جهت التیام زخم خا ، درمان طاعون ، درمان مالاریا ، درمان سیفلیس ، تریپانوزومیازیس و بیماری رماتیسمی استفاده شده است. محلول Fowler (پتاسیم آرسنیت) نیز برای درمان آسم chorea ، اگزما ، هوچكین ، پمفیگوس ، آنمی پرنیشور و پسوریازیس اثرات خوبی داشته است.
امروزه با توجه به مكانیسم اثر آرسنیك مطالعات گوناگونی در مورد استفاده از آرسنیك در درمان بیماری های زیر در دست انجام است :
CML / CLL / Non – Hodgkin Lymphoma هوچكین ، ALL / Multiple Myeloma / AML سرطان پروستات پیشرفته مقاوم به هورمون ، سرطان سلول های كلیوی ، سرطان سرویكال پیشرفته ، كار سینوم مثانه.
مورد مصرف پذیرفته شده آن توسط FDA در سال ۲۰۰۰ عبارت از : موارد عود و خط اول درمان AML از نوع M۳ می باشد و برای مصرف در سایر لوسمی ها در سال ۲۰۰۱ نیز به عنوان Orphan Drug مورد تایید قرار گرفت.
فارماكوكینتیك دارو
جذب آرسنیك های با حلالیت كم در آب مثل تری اكسید آرسنیك بسیار به خصوصیات فیزیكی آن وابسته است. ذرات درشت كمتر سمی هستند چون قبل از حل شدن در مدفوع دفع می شوند. نمك های آرسنیك حلالیت در آب بیشتر و جذب بیشتری نسبت به فرم اكسید دارند. فرم های سه ظرفیتی و پنج ظرفیتی آرسنیك جذب گوارشی بالایی دارند.
توزیع آرسنیك بستگی به طول مدت تجویز و نوع آرسنیك مصرفی دارد. آرسنیك به صورت عمده در كبد ، كلیه ، قلب و ریه ذخیرهه می شود و به علت مقادیر زیاد گروه های سولفیدریل در كراتین غلظت های بالای آرسنیك ( حدودا ۷ ـ ۵ برابر قبل از درمان ) در مو و ناخن دیده می شود ( رسوب آرسنیك در موها ۲ هفته پس از تجویز شروع می شود و در این جا سال ها باقی می ماند). حجم توزیعی دارو تقریبا ۴ لیتر است و ۹۶ درصد آن به هموگلوبین متصل می شود (۲۹). آرسنیك پنج ظرفیتی تحت تاثیر گلوتاتیون ( آرسنیت) كه سپس در كبد و توسط آنزیم متل ترانسفراز متیله و سپس از راه های مختلفی دفع می شود ( مدفوع ، ادرار ، عرق ، شیر ، مو ، پوست ، ریه ) اما در انسان بیشتر از راه ادرار دفع می شود ، نیمه عمر دفع ادراری آرسنیك ۵ ـ۳ روز است ( بسیار كوتاه تر از سایر فلزات است ) (۳۰).
در مورد فارماكوكینتیك آرسنیك مطالعات بیشتری لازم است اما مطالعات قبلی نشان می دهد كه تجویز مستمر آرسنیك تغییری در خصوصیات كینتیكی آن ایجاد نمی كند و باعث تغییر در غلظت پلاسمایی آن نمی شود (۳۱).
اثرات آرسنیك بر سیستم های مختلف بدن
۱. سیستم قلبی عروقی : آرسنیك غیر آلی در دوز كم باعث وازودیلاتاسیون خفیف و در نهایت ، ادم و افزایش وزن می شود. تغییرات ECG به صورت طولانی شدن QT موج های T غیر طبیعی بلوك AV نیز دیده می شود كه شایع ترین آن ها طولانی شدن QT بوده و به وطور عمده در حوالی هفته اول تا پنجم پس از مصرف اتفاق افتاده و در انتهای هفته هشتم به حد پایه خود بر می گردد.
۲. اثر بر سیستم گوارشی : دوز كم آرسنیك غیر آلی با ایجاد وازودیلاتاسیون و Mild splancnic hyperemia و در نهایت ، transducation پلاسما از مویرگ ها منجر به تخریب بافتی و افزایش حركات دودی و اسهال آبكی می شود. شروع علایم گوارشی ممكن است بسیار تدریجی باشد و در این خصوص تهوع ، استفراغ ، بی اشتهایی و درد شكم مطرح شده است كه نیاز به قطع دارو ندارند (۳۲).
۳. اثر بر كلیه : الیگوری ، پروتئینوری و هماچوری از عوارض نادر آرسنیك است و به ندرت اتفاق می افتد.
۴. اثر بر پوست : گرگرفتگی ، خشكی پوست ، خارش و بثورات است كه اغلب نیاز به قطع دارو نیست و با درممان های علامتی تسكین می یابند. هیپرپیگمانتاسیون پشت و دست و پاها و هیپراكراتوز كف دست و پا نیز اتفاق می افتد.
۵. اثر بر سیستم اعصاب : شایع ترین اختلال نورولوژیك با آرسنیك ، نوروپاتی محیطی همراه با dyaeathesia است كه از عوارض تاخیری دارو می باشد كه حتی پس از قطع مصرف ممكن است دیده شود. این سندرم شبیه به سندرم گلین باره بوده اغلب قابل برگشت می باشد و به چند ماه وقت جهت بهبود نیاز دارد.
۶. اثر بر خون : آرسنیك های غیر آلی با تاثیر بر استخوان موجب تغییر سلول های خونی به صورت آنمی ، لكوپنی خفیف تا متوسط ائوزینوفیلی و حتی لكوسیتوز می شود. برخی عوارض خونی آن ناشی از اختلال جذب اسیدفولیك است. میلوساپرشن ناشی از آرسنیك بسیار كمتر از داروهای سایتوتوكسیك بوده است.
۷. اثر بر كبد : آرسنیك های غیرآلی و یا آلی می توانند موجب انفیلتراسیون چربی در كبد و منجر به آسیب پارانشیم كبد و در نهایت افزایش ALP/ PT/SGPT/ SGOT و بیلی روبین شوند.
۸. اثر بر گلوكونئوژنز : آرسنیك می تواند با مهار پیرووات و دهیدروژناز باعث بروز یك سری تغییرات آنزیمی و هیپرگلیسمی خفیف خواهد بود (۳۴،۳۳).
۹. اثرات كارسینوژن و تراتوژن : شواهد اپیدمیولوژیك بیماران بیان می كند كه مصرف طولانی مدت آرسنیك در آب آشامیدنی و یا تماس طولانی مدت با ارسنیك های غیر آلی باعث بروز سرطان پوست ، ریه و كبد می شود اما باید توجه داشت كه در این مطالعات انسانی ، احتمال تماس هم زمان با سایر كارسینوژن ها وجود داشته و بنابراین ، قابل اطمینان نیست (۳۶،۳۵). در خانم ها در گروه سنی باروری باید توصیه شود كه در صورت مصرف تری اكسید آرسنیك نباید باردار شوند و بهتر است كه چنین توصیه ای به آقایان نیز انجام گیرد.
۱۰. عارضه دیگر این دارو هیپرلكوسیتوز است نكه تعداد WBC ممكن است به بیش از mcg۱۰×۱۰ برسد كه ممكن است با شیمی درمانی بهبود یابد اما این عارضه با مصرف ATRA بیشتر از آرسنیك دیده می شود.
در مجموع ، شایع ترین عوارض dizziness ، سبكی سر و هیپوتانسیون حین انفوزیون ، هیپوكالمی ، هیپومنیزمی ، خستگی ، واكنش های پوستی به صورت بثورات خارش دار ، دردهای عضلانی ، هیپرگلیسمی خفیف ، تهوع ، استفراغ و اسهال می باشد كه همگی قابل برگشت و غیر وابسته ببه دوز هستند و نیازی به قطع دارو در این موارد نیست.
جدی ترین عارضه تر ی اكسید آرسنیك ، APL differentiation syndrome است كه با علایم اولیه ای نظیر افزایش وزن ( به علت احتباس آب و نمك ) ، دیس پنه ، تب ، دردهای عضلانی استخوانی همراه است و علایم بعدی این سندرم دیسترس تنفسی پیش رونده ، انفیلتراسیون ریوی، پلورال افیوژن ، نارسایی كلیوی عیپوتانسیون و مرگ می باشد (۳۸،۳۷).
این سندرم در مراحل اولیه ـ در صورت تشخیص ( افزایش وزن ، تب ، دیس پنه ) ـ به درمان با كورتیكواستروییدها به خوبی پاسخ می دهد. برای این منظور می توان از دگزامتازون ۱۰ میلی گرم دو بار در روز به مدت ۳ روز و یا تا رفع علایم استفاده كرد. اكثر بیماران حین درمان این سندرم نیازی به ثطع دارو پیدا نمی كنند ، در عین حال كه دگزامتازون اثری بر اثر بخشی تری اكسید آرسنیك نخواهد داشت. این عارضه با مصرف ATRA هم وجود دارد. (۴۶ ـ ۳۹ ).
تداخل دارویی
هنوز در مورد تداخل دارویی آن بررسی كاملی صورت نگرفته است اما از مصرف هم زمان آن با داروهایی كه QT را طولانی می كنند باید پرهیز شود. هم چنین این دارو با داروهایی كه باعث تغییرات الكترولیتی می شوند نظیر مدرها و یا آمفوتریسین B نیز باید با احتیاط مصرف شود. IFN-A و Vit C با دارو اثر سینرژیستیك دارند.
موارد منع مصرف
در صورت بروز واكنش های Hypersensitivity نباید مجددا استفاده شود.موارد احتیاط
بیماری زمینه ای قلبی ( هیپرتانسیون ، نارسایی قلبی ، اختلالات هدایتی قلبی ) ، دیابت ، سابقه نوروپاتی محیطی ، دوره حاملگی یا شیردهی.
مقدار مصرف تری اكسید آرسنیك
درمان induction با میزان ۱۵/۰ میلی گرم به ازای هر كیلوگرم از وزن بدن تا حداكثر ۱۰ میلی گرم تا زمان complete remission (CR) شروع می شود. كل دوز این مرحله نباید از ۶۰ دوز بیشتر باشد. مدت زمان لازم جهت بروز CR در مطالعات مختلف با توجه به اسمیر خون محیطی ۴۷ روز و با توجه به مغز استخوان ۳۳ روز بوده است.
PLT > ۱۰۰/۰۰۰ WBC > ۳۰۰۰/CR = Blast <۵% in BM
Consolidation Therapy ، ۶ ـ ۳ هفته پس از پایان Induction Therapy صورت گرفته و با همان دوز برای ۲۵ دوز و یا حداكثر به مدت ۵ هفته تزریق می شود.
شكل دارویی و پایداری دارو
دارو با نام تجاری Trisenox و شكل آمپول ۱۰ mg / ۱۰ml است كه در دمای اتاق پایدار است توسط شركت آمریكایی Cell Therapeutic Inc تهیه و توزیع می شود. شكل دیگر دارو كه در داخل كشور تولید می شود ( كار مشترك گروه داروسازی بالینی و گروه سم شناسی دانشكده داروسازی دانشگاه علوم پزشكی تهران می باشد ) به صورت ویال های ۱۰mg / ۱۰ml می باشد و در دمای اتاق نیز پایدار است. فرآورده ای كه توسط D۵W و NS یا رینگر لاكتات رقیق شده است تا ۲۴ ساعت در دمای اتاق و تا ۴۸ ساعت در یخچال پایدار است. فرمول مولكولی آن AS۲ O۳ و وزن مولكولی آن ۱۹۷.۸ می باشد.
نكات قابل توصیه
۱. فراسنج های ارزیابی اثرات درمانی دارو شامل تعیین CBC وضعیت انعقادی ، BMAیا BMBمی باشد.
۲. فراسنج های ارزیابی اثرات سمی دارو شامل WBC – Hb بیوشیمی خون ، LFT, BS عملكرد كلیه ، الكترولیت ها ، علایم حیاتی حین و پس از تزریق ، وزن بدن ، EKG ارزیابی وضعیت نورولوژیك علایم سمیت ( ادم ، دیس پنه ، تهوع شدید ، بثورات ) می باشد. در صورت بروز اختلال الكترولیتی باید اصلاح صورت بگیرد و در صورت طولانی شدن QTبیش از ۵۰۰ms دارو باید قطع گردد. بهتر است الكترولیت ها و وضعیت انعقادی بیمار و همچنین EKG هر هفته ۲ بار ارزیابی شود.
۳. در حین درمان با آرسنیك غلظت پتاسیم باید بیش از ۴ mg/ dl و غلظت منیزیم باید بیش از ۱/۸ mg/dl نگه داشته شود.
۴. در صورت طولانی شدن QT بیش از ms۵۰۰ باید دارو تا رسیدن QT به كمتر از ms۴۶۰ قطع گردد.
۵. در مورد استفاده از دارو در اطفال مطالعات كافی صورت نگرفته است اما در گروه سنی بالای ۱۴ سال می توان با دوز معادل دوز بزرگسالان از دارو استفاده كرد.
۶. در بیماران با اختلال عملكرد كبدی یا كلیوی مطالعه ای صورت نگرفته است اما بهتر است در بیماران كلیوی با احتیاط مصرف شود.
۷. در صورت بروز علایم جدی سمیت حاد ( تشنج ، ضعف عضلانی Confusion ) دارو باید به سرعت قطع شده و از كیلاتورها استفاده گردد. پروتكل معمول برای سمیت حاد شامل دیمركاپرول با دوز ۳mg/kg به صورت IM هر ۴ ساعت تا زمان رفع علایم است. پس از آن می توان از پنی سیلامین با دوز ۲۵۰ mg خوراكی حداكثر ۴ بار در روز استفاده كرد.
۸. هر ویال آن در ۱۰۰ تا ۲۵۰ سی سی دكستروز ۵ درصد و یا NS رقیق شود. نباید هم زمان با داروهای دیگر مخلوط شود. دارو باید به صورت IV و در طی ۲ ـ ۱ ساعت تزریق شود. در صورت بروز واكنش های حاد وازوموتور می توان مدت تزریق را تا ۴ ساعت افزایش داد. كاتترورید مركزی لازم نیست.
۹.در مورد Handling دارو ، دستورالعمل Handling داروهای ضد سرطان باید رعایت شود.
۱۰.مصرف در حاملگی : گروه D می باشد. این دارو در حیوانات آزمایشگاهی از جفت عبور كرده و باعث صدمه به جنین می شود.
۹. مصرف در شیردهی : آرسنیك در شیر ترشح می شود و بایستی یا دارو قطع شود و یا شیردهی انجام نگیرد.
در نهایت ، با توجه به این كه احتمال عود در بیماران AML از نوع M۳ كه پس از اولین CR , induction نیافته اند زیاد می باشد و در صورت عود بیمار پاسخ دهی خوبی به درمان های رایج ندارد ، دیده شده است كه در این موارد با استفاده از ارسنیك در بعضی مطالعات میزان CR حدود ۹۳ ـ ۶۶ درصد بوده است. مصرف آرسنیك در افراد مبتلا به CR كمتر و هپاتوتوكسیته بیشتر همراه بوده است (۴۷).
منابع ـ۱
. Gallagher RE.Arsnic - new life for an old potion (editorial) N Engl J Med.۱۹۹۸;۳۳۹ - ۱۳۹۱.
۲. Soignet SL Maslak p Wang Z- G et al. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia arsenic trioxide.N Engl J Med. ۱۹۹۸;۳۳۹: ۱۳۱۴ – ۱۳۴۸.
۳. Klassen CD.Heavy metals and heavy metal antagonists. In : Hardman JG Gilman AG Limbied LE eds.Goodman & Gilman s the pharmacological Basis of Therapeutics.New York: MC Graw – Hill ۱۹۹۶; ۱۶۴۹ – ۱۶۷۲.
۴.Sun HD Mal HuX- C et al. Ailing ۱ treated ۳۲ cases of acute promyelocytic leukemia.Crin J Integrat Crin west Med ۱۹۹۲;۱۲:۱۷۰ – ۱۷۲.
۵. Niu C /Yan H/ Yu T et al. Studies on treatment of APL with arsenic trioxide: remission induction / follow – up / and molecular monitoring in ۱۱ newly diagnosed and ۴۷ reapsed APL patients. Blood ۱۹۹۹; ۹۴ : ۳۳۵ – ۳۳۲۴.

دكتر منصور رستگار پناه ـ دكتر روح ا… حسینی ـ دكتر غزال وصال ـ دكتر پونه سالاری

منبع : بنياد انديشه اسلامي