گزارش یک مورد بیمار مبتلا به سندرم ولفرام

سندرم ولفرام عبارت است از همراهی دیابت شیرین جوانان، آتروفی عصب بینائی، دیابت بی‌مزه مرکزی و کری حسی عصبی و گاهی سندرم DIDMOAD نیز نامیده می‌شود. این سندرم یک بیماری اثری اتوزومال مغلوب و نادر با شیوع ۱ در ۷۷۰۰۰۰ نفر می‌باشد. اشکال ناکامل این سندرم، همچنین مواردی که دارای علائم متنوع دیگری بوده‌اند نیز گزارش شده است.
سیر طبیعی سندرم ولفرام چنان است که بیشتر بیماران سرانجام دچار اکثر عوارض این اختلال نورودژنراتیو پیشرونده خواهند شد.
دیابت شیرین جوانان و آتروفی عصب بینائی بهترین معیار تشخیصی سندرم ولفرام است.
در این مقاله بیماری معرفی می‌شود که مبتلا به دیابت شیرین وابسته به انسولین و دیابت بی‌مزه مرکزی بود و در بررسی‌های بیشتر آتروفی دو طرفه عصب بینائی و اختلال شنوائی در فرکانس‌های بالا نیز تشخیص داده شد. والدین کودک نسبت خویشاوندی داشته و بیمار اولین مورد مبتلا در خانواده است.
● مقدمه
سندرم ولفرام یک بیماری نادر ارثی اتوزوم مغلوب است که شیوع آن را ۱ در ۷۷۰۰۰۰ نفر گزارش کرده‌اند. شروع علائم در دوران کودکی و متوسط سن بروز دیابت وابسته به انسولین ۶ سالگی است.
تظاهرات اصلی در این سندرم دیابت بی‌مزه (۱)، دیابت شیرین (۲)، آتروفی عصب بینائی (۳) و شنوائی حسی عصبی (۴) می‌باشد و با توجه به حروف اول علائم فوق به این سندرم DIDMOAD هم می‌گویند.
۵۳% بیماران مبتلا هر چهار علامت بالا را دارند، اما برای تشخیص این سندرم وجود دیابت شیرین وابسته به انسولین و آتروفی عصب بینائی کافی است.
علاوه بر علائم اصلی، ۶۲% بیماران دچار علائم عصبی و ۵۸% بیماران مبتلا به علائم کلیوی می‌شوند و به همین دلیل بعضی از مؤلفان معتقدند این دو عارضه را نیز باید جزء علائم اصلی سندرم ولفرام دانست.
۷۳% بیماران مبتلا دچار دیابت بی‌مزه مرکزی و ۶۲% بیماران مبتلا به کری می‌باشند.
سندرم ولفرام یک بیماری نورودژنراتیو با سیر آهسته پیشرونده می‌باشد.
ژن مسئول بیماری که WFS۱ نامیده می‌شود و اخیراً هم به‌نام ولفرامین (Wolframin) شناخته شده، روی شاخته کوتاه کروموزم قرار دارد. در بسیاری از خانواده‌هائی که دچار این سندرم هستند جهش این ژن شناسائی شده است. دو فرضیه برای پاتوژنز بیماری مطرح است. یکی اینکه نقص در ژن هسته با عملکرد طبیعی میتوکندری تداخل و علائم بیماری را بروز می‌دهد، دوم اینکه نقص در ژن میتوکندری به‌طور مستقل سبب ایجاد بیماری می‌شود.
اما مطالعات هم‌گروهی (cohort) نقص ژن DNA میتوکندری را نشان نداده است. نتیجه نهائی نقص زنجیره تنفسی میتوکندری و اختلال در عرضه ATP خواهد بود.
HILADR۲ که گفته می‌شود در برابر ابتلاء به دیابت شیرین وابسته به انسولین با ماهیت خود ایمنی محافظت‌کننده است، در ۴۴% بیماران مبتلا به سندرم ولفرام مثبت است.
از علائم دیگری که در ۲ مورد از بیماران مبتلا به این سندرم مشاهده شده همراهی کمبود ترشح هورمون رشد با اختلال عملکرد هیپوفیز می‌باشد.
مواردی از سندرم ولفرام همراه با آنمی پاسخ‌دهنده به تیامین که سبب بهبود نسبی دیابت شیرین هم شده، گزارش گردیده است.
تظاهرات عصبی این سندرم به‌صورت اختلال شناختی، اختلال تعادل (۵)، تشنج، انقباضات ناگهانی و غیرارادی عضلات (۶)، حرکات سریع و غیرارادی چشم (۷)، سرگیجه، اختلال بلع (۸)، اختلال تکلم (۹)، اختلالات رفتاری و خلقی از قبیل افسردگی شدید (که گاهی منجر به خودکشی می‌شود)، سایکوز و رفتارهای تهاجمی و سندرم پارینود (۱۰) بروز می‌کند. سندرم پارینود عبارت است از فلج عضلات مایل فوقانی چشم که منجر به اختلال در نگاه کردن شده و به نام سندرم Dorsal mid brain نیز نامیده می‌شود. این سندرم اکثراً در اثر ضایعات توموری یا عروقی ناحیه مغز میانی (mid brain) بروز می‌کند.
درگیری کلیوی اغلب به‌صورت مثانه نوروپاتیک، عفونت مکرر ادراری، هیدرونفروز، دریچه پیشابراه خلفی و انسداد مثانه می‌باشد.
متوسط طول عمر بیماران ۳۰ سال و علت مرگ نارسائی تنفسی ناشی از آتروفی ساقه مغز می‌باشد.
در تشخیص افتراقی سندرم ولفرام تمام موارد دیابت جوانان همراه با آتروفی اپتیک، آنمی پاسخ‌دهنده به تیامین، سندرم آلستروم (۱۱)، بیماری‌های میتوکندری، سندرم (۱۲) Kearn - Sayre و سندرم لورنس مون‌بیدل (۱۳) قرار می‌گیرد.
● معرفی بیمار
بیمار پسر ۱۲ ساله‌ای است که به‌علت کوتاهی قد و بررسی اختلال رشد به درمانگاه غدد معرفی گردید. وی مبتلا به دیابت بی‌مزه مرکزی از ۵/۱ سال پیش و دیابت وابسته به انسولین از ۵/۲ سال قبل از مراجعه بود. کودک حاصل یک زایمان طبیعی بدون عارضه در بیمارستان بوده و در سابقه قبل و حین تولد نکته مثبتی نداشت. دوره نوزادی را بدون عارضه پشت سر گذاشته و در اوایل کودکی به‌علت وجود یک صدای اضافی در سمع قلب و بررسی بیشتر در این مورد به متخصص قلب ارجاع و تشخیص نقص ”سوراخ“ دیواره بین‌بطنی (V.S.D) برای ایشان داده شد.
▪ در سابقه خانوادگی:
والدین دخترعمو ـ پسرعمو بوده و بیماری خاصی ندارند. دو فرزند دیگر خانواده دختر و در حال حاضر سالمند. سابقه مثبتی از دیابت وابسته به انسولین، اختلال دید، کری و دیابت بی‌مزه در بستگان نزدیک وجود نداشت.
بیمار در زمان مراجعه، به‌علت دیابت وابسته به انسولین تحت درمان با انسولین متوسط‌الاثر و کوتاه‌اثر دو بار در روز و اسپری وازوپرسین یک‌بار در روز بوده و شکایتی از اختلال دید نداشت و تنها یک‌سال بعد از مراجعه دچار کاهش دید هر دو چشم گردید.
▪ در معاینه فیزیکی:
بیمار پسری بود با جثه کوچک و قیافه ظاهری طبیعی. وزن وی حدود ۵/۲ ـ انحراف استاندارد زیر حد متوسط سن و قد وی ۳ـ انحراف معیار زیر حد متوسط سن بود.
گرچه کمبود ترشح هورمون رشد همراه با اختلال عملکرد هیپوفیز در دو مورد از سندرم ولفرم گزارش شده ولی در این بیمار در اسکن مغز، هیپوفیز و حرفه زین ترکی سالم گزارش شد و آزمایش هورمون رشد (GH) به روش تحریکی طبیعی بود. در طول مدت پیگیری حداقل سرعت رشد طبیعی متناسب با سن و مرحله بلوغ نیز طبیعی بود.
بدین‌ترتیب با توجه به کنترل نامناسب دیابت شیرین، سوءتغذیه (به‌نحو مشهود باعث کمبود وزن کودک بود)، بیماری قلبی و مشکلات ملکولی زنجیره تنفس سلولی که اختلال در عرضه انرژی را باعث می‌شود (پاتوژنز سندرم ولفرام) می‌توان کوتاهی قد وی را به آنها ارتباط داد. فشارخون طبیعی و پوست وی خشک بود. اندازه تیروئید براساس معیار سازمان بهداشت جهانی درجه Ib تعیین گردید. در سمع قلب سوفل سیستولیک ۶/۳ با حداکثر شدت در کناره چپ جناغ شنیده می‌شد.
در معاینه دستگاه تناسلی: آلت و بیضه‌ها به‌شکل طبیعی پسرانه و بر اساس تقسیم‌بندی تانر (۱۴) (SMR) در مرحله II بلوغ بود.
▪ در معاینه عصبی:
غیر از کاهش میدان دید و اختلال مختصر شنوائی به‌صورت کاهش خفیف شنوائی در فرکانس‌های بالا نکته مثبتی نداشت. وی دچار عدم پیشرفت تحصیلی به‌علت اختلال یادگیری بود.
کاهش قدرت دید کودک براساس گزارش چشم‌پزشک بسیار شدید و در حد ۲۰/۲ بود که در بررسی‌های بعدی آتروفی عصب بینائی علت آن ذکر گردید.
▪ در بررسی‌های پاراکلینیک:
CT اسکن مغزی و هیپوفیز و سونوگرافی کلیه‌ها طبیعی بود. آزمایش‌های عملکرد تیروئید و کلیه‌ها نیز طبیعی بود. سن استخوانی ۵ ساله (تأخیر قابل توجه نسبت به سن تقویمی) گزارش گردید. وزن مخصوص ادرار ۱۰۱۰ بود.
با توجه به ماهیت پیشرونده بودن بیماری، به مرور زمان امکان بروز هر یک از عوارض و علائم ذکر شده این سندرم در بیمار وجود دارد. در حال حاضر بیمار تحت درمان با انسولین به منظور کنترل دیابت شیرین و وازوپرسین (دیابت بی‌مزه) بوده و برای وی عینک تجویز شده است. به جهت تشخیص زودرس هر یک از عوارض محتمل که ممکن است بروز کند به‌طور مرتب تحت معاینات دقیق و پیگیری قرار دارد. به‌علت تأخیر در مراحل بررسی، اصلاح، پذیرش و چاپ مقاله لازم به ذکر است که بیمار در حال حاضر ۱۵ سال داشته و پیگیری وی ادامه دارد، اکنون در مرحله ۴ بلوغ قرار دارد، در دوران جهش رشد قدی است و منحنی رشد قدی وی در حدود ۸/۲ ـ انحراف معیار است. به‌علت علائم افسردگی تحت نظر روانپزشک می‌باشد، به‌علت کمپلیانس ضعیف کنترل دیابت شیرین در حد ضعیف است.

● پی‌نوشت
۱) Diabetes Insipidus
۲) Diabetes Mellitus
۳) Optic Atropy
۴) Deafness
۵) Ataxia
۶) Myoclonus
۷) Nystagmus
۸) Dysphagia
۹) Dysarthria
۱۰) Parinauds
۱۱) Alstrom: یک بیماری ارثی اتوزوم مغلوم شامل کاهش شنوائی حسی عصبی، مقاومت به انسولین، رتینوپاتی، نوتروپنی و چاقی است.
۱۲) Kearns-Sayre: یک نوع انسفالوپاتی متابولیک شامل فلج عضلات خارجی چشمی، کاردیومیوپاتی، رتینیت پیگمانتوزا و کم‌کاری پاراتیروئید می‌باشد.
۱۳) Laurence-Moon-Bardet-Biedl: بیماری اتوزوم مغلوب شامل: چاقی، عقب‌ماندگی ذهنی، وجود انگشتان اضافی، تأخیر بلوغ، کوتاهی قد و دیسپلازی کلیوی
۱۴) Sexual Maturity Rating

● منابع
۱) Fredric D. Vision loss In: Swaiman K F, Ashwal S, Ferriero D M. Pediatric neurology principlesand practice. ۴ th ed. Elsevier ۲۰۰۶; ۷۷-۹۶
۲) Braunstein G D. Hypothalamic syndromes In: Degroot J, Jameson L J. Textbook of Endocrinology. ۴th ed Saunders. ۲۰۰۱; ۲۷۰
۳) Alemzadeh R, Wyatt DT: Diabetes mellitus in children In: Behrman, Kliegman, jenson. Nelson Text book of pediatrics ۱۷th ed, Philadelphia: W.B. Saunders, ۲۰۰۴; ۱۹۴۹-۱۹۷۲
۴) Sperling M. Diabetes mellitus In: Sperling M A. Pediatric endoctinology ۲ nd ed Saunders ۲۰۰۲; ۳۲۳-۳۶۶
۵) Eisenbarth G S, Vegre C F. Immunoendocrinology syndromes In: Larsen P R, Kronenberg H M, Melmed S, Plonsky K S. Williams textbook of enocrinology. Philladelphia: W.B. Saunders. ۲۰۰۲; ۱۷۶۳-۱۷۷۶
۶) Muglia L J, Majzoub J A. Disorders of the posterior pituitry In: Sperling M A. Pediatric endocrinology ۲nd ed Saunders ۲۰۰۲; ۲۸۹-۳۲۲
۷) Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF: Neurodegeneration and diabetes: UK nationwides study of wolfram DIDMOAD) syndrom. Lancet ۲ Dec ۱۹۹۵; ۳۴۶: ۱۴۸۵-۶۳)
۸) Wolfram syndrome, lancet ۱: ۱۰۷۵, ۱۹۸۶ editorial
۹) Levia Santana C, Carromarinez A, Argiles A. Neurologic manifestations in wolfram syndrome. Reve neurol paris ۱۹۹۳; ۱۴۹ (۱): ۲۶-۹
۱۰) Caione p, Mazzeo D, Dimarco A, Capozza W. Ceriati E: Wolfram syndrom: Peculiar Urologic aspects, Mierva, Pediatr ۱۹۹۵; ۴۷(۳): ۷۷-۸۱
۱۱) Rotig A, Cormier V, Chatelain P, Francois R, saudubray JM. Deletion of mitochondrial DNA in acase of early - onset disabetes mellitus, optic artophy, and deafness (Wolfram syndrome). JClin Invest. ۱۹۹۳; ۹۱(۳): ۱۰۹۵-۱۰۹۸
۱۲) Barrientos A, volpini V, Casade mont J. A nueclear defect in the ۴ P ۱۶ region syndrome. J clin. Invest ۱ Apr ۱۹۹۶; ۹۷ (۷): ۱۵۷۰-۶
۱۳) Scolding NJ, Kellar wood HF, Sow C. wolfram syndrome: hereditary diabetes mellitus with brain stem and optic atrophy. Ann. Neurol Mar ۱۹۹۶; ۳۹(۳): ۳۵۲-۶۰
۱۴) Bu X, Rotter J I. Wolfram syndrome: a mitochondrial. Mediated disorder? Lancet. ۴ Sep ۱۹۹۳; ۳۴۲: ۵۹۸-۶۰۰
۱۵) Polymeropoulos MH, Swift RG, Swift M. linkage of the gene for wolfram syndrome to markers on the short arm of chromosome ۴ Nat. Genet. Sep ۱۹۹۴; ۸ (۱): ۹۵-۷
۱۶) Reardon W, Ross JM, Sweeney MG. Diabetes Mellitus associated with a pathogenic point Mutation in mitochondrial DNA. Lancet. ۱۹۹۲; ۳۴۰: ۱۳۷۶
۱۷) Soliman AT, Bappul B, Darwish A. Growth hormone deficiency and empty sella in DIDMOAD syndrome: an endocrine study. Arch Dis. Child Sep ۱۹۹۵; ۷۳(۳): ۲۵۱-۳
۱۸) Borgna P C, Maradi P, DInellin L. Thiamine responsive anemia in DIDMOAD syndrome: J dediatr ۱۹۸۹; ۱۱۴: ۴۰۵-۴۱۰
۱۹) Abbud M R, Alexander D, Najjar S s. Diabetes mellitus, thiamine dependent megaloblastic anemia, and sensorineural deafness associated with deficient alpha-ketoglutrate dehydrogenase activity. J pediatr ۱۹۸۵ ۱۰۷: ۵۳۷
۲۰) Swift R G, Sadler DB, Swift M: Psychiatric findings in wolfram syndrome homozygotes,. Lancet ۱۹۹۰; ۱۵ (۳۳۶): ۶۶۷-۹
دکتر زهرا رضوی، فوق‌تخصص غدد کودکان، استادیار دانشگاه علوم‌پزشکی همدان
دکتر محمدمهدی تقدیری، فوق‌تخصص اعصاب کودکان، دانشیار دانشگاه علوم‌پزشکی همدان

منبع : سایر منابع