درمان سل

مشکل اساسی در درمان سل، طولانی بودن دوره‌ی درمان آن است. به نظر می‌رسد که وضعیت میکروب درحالت غیر تکثیر (non-replication) یا حالت خفته (dormant) در داخل بدن انسان، در بروز مقاومت فنوتیپیک در برابر داروهای ضد سل دخالت داشته باشد.
زیرا تأثیر تقریباً تمام دسته‌های دارویی باید در زمان تکثیر باکتری باشد. علت آن باید احتمالاً تداخل خاص با میزبان، به خصوص حضور در تیپ‌های خاص گرانولوم‌های سلی باشد. البته این شکل مقاومت در باکتری‌های پاتوژن دیگر نیز دیده شده که نشان می‌دهد دوره‌ی‌ درمان به نسبت آنچه که برای نابودی in vitro در باکتری‌ها لازم است، باید طولانی‌تر باشد.
همچنین، طول درمان، با تعداد باکتری‌های موجود نیز ارتباط دارد که به نوبه‌ی‌ خود با افزایش فرکانس مقاومت دارویی فنوتیپیک همراه می‌شود. درمان چند دارویی در کنارتجویز دراز مدت برای تأثیر درمان لازم است که به دو مکانیسم متفاوت مقاومت دارویی دراین باکتری‌‌مربوط می‌شود. مقاومت ژنتیکی ثابت است و به نسل بعدی باکتری‌ها به ارث می‌رسد ولی نوع فنوتیپیک، مقاومت قابل برگشت در برابر آنتی‌بیوتیک‌های تجویز شده است.
غلبه بر مقاومت ژنتیکی نیاز به تجویز درمان چند دارویی دارد، هر چه تعداد باکتری‌ها بیشتر باشد، احتمال آن که حاوی موتان‌های مقاوم ژنتیکی باشند، بیشتر خواهد شد. شکست درمان ناشی از مقاومت ژنتیکی، به فرکانس حضور موتان‌های مقاوم و تقویت آنها توسط فشارهای انتخابی ناشی از درمان دارویی ناکافی مربوط می‌شود.
استفاده‌ی همزمان از چند داروی ضد سل احتمال بقای یک موتان مقاوم در برابر یک داروی واحد را کاهش می‌دهد. در عود زود هنگام پس از درمان چند دارویی مناسب، باکتری‌ از نظر ژنتیکی نسبت به داروهای اولیه حساس باقی می‌ماند و می‌توان درمان را باهمان رژیم اولیه انجام داد.
ممکن است این پدیده به علت حضور جمعیتی از باکتری‌‌ها باشد که در آن موقع در حال رپلیکاسیون نیستند و این تعداد تا قطع درمان‌های ضد سل باقی مانده و موجب عود می‌شوند، یعنی با قطع حضور آنتی‌بیوتیک‌ها دوباره شروع به رشد می‌کنند.
ممکن است با درمان دراز مدت آنتی‌بیوتیکی بتوان با حذف این جمعیت‌های باکتریایی عفونت را درمان کرد، چون آنها گاه به گاه و به صورت پریودیک، از حالت غیر رپلیکاسیون خارج می‌شوند. مشاهده‌ی اختلاف در نحو‌ه‌ی‌ نابودی باکتری‌ها توسط آنتی‌بیوتیک‌ها در دو حالت in vivoو in vitro این تئوری را تقویت می‌کند. درمان با INH که سنتز دیواره‌‌ی سلولی را هدف قرار می‌دهد، در کشت در محیط آب گوشت به مدت ۲ ساعت، ۳log - کاهش در تعداد باکتری‌ها به وجود می‌آورد.
درحالی که مدتی درحد بیش از ۱۴ روز طول درمان برای همین مقدار کاهش در خلط بیمار دچار سل فعال و نیز چندین ماه زمان برای حذف نوع نهفته (latent) لازم است. نقش pyratinamide درکاهش طول درمان به ۶ ماه، حضور باکتری‌هایی در حالت غیر تکثیر in vivo را نشان می‌دهد زیرا بر خلاف سایر داروهای ضد سل،تأثیر پیرازینامید in vitro بر فرم‌های غیر رپلیکه، ( به نسبت رپلیکه‌ی فعال) بیشتر است. MTB به صورت ذرات آئروسل ریز به آلوئل‌ها و سپس توسط ماکروفاژهای میزبان به بافت‌ها می‌رسد که با فعال شدن سایرسلولهای ایمنی، ایجاد گرانولوم‌ می‌کند که همان مشخصه‌ی ضایعات سلی است.
در نبود نقص ایمنی، بروز بیماری به صورت سل فعال یا عفونت بدون علائم بالینی (آسمپتوماتیک) است. ضایعات نکروتیک حاوی باکتری (کازئیفیه) دچار liquefaction مرکزی و بروز کاویته‌های باز بزرگ می‌شوند. در بیماری فعال، ضایعات در مراحل مختلف پیشرفت دیده می‌شوند، شامل گرانولوم‌های بسته با کازئوم مرکزی سفت و ضایعات فیبروتیک‌ و کلسیفیه که حالت‌های اخیر تعداد باکتری کمتری داشته و تنها ضایعاتی هستند که در حالت نهفته به ‌سر می‌برند.
محل حضور واقعی باکتری‌های قابل حیات در عفونت نهفته به خوبی شناخته نشده است. مثلاً این باکتری‌ها یا DNA آنها، خارج از گرانولوم‌ها و در بافت‌های به ظاهر طبیعی نیز یافت شده‌اند. بر عکس در بیماران دچار ضعف ایمنی (مانند عفونت HIV) تمایل به ایجاد بیماری با ضایعات غیر کازئیفیه و خوب شکل‌ نگرفته وجود دارد که حاوی باکتری فراوان هستند. تصور می‌شود که بروز حالت غیر رپلیکاسیون، پاسخ خاص باسیل سل باشد به شرایط گرانولوم‌های بسته مانند وجود هیپوکسی و اکسیدنیتریک که باعث تجلی گروهی از ژن‌ها به نام dormancy regulon می‌شود که به نوبه‌ی خود مسوول حفظ باسیل در وضعیت غیر رپلیکاسیون و در نتیجه مقاومت آن می‌شوند.
تفاوت در رشد باکتری‌ها، در حالت in vitro، بسته به محل ایزولاسیون آنها از ضایعات سل انسانی این نظریه را به وجود آورده است.
مثلاً در بررسی باکتری‌های مقاوم به دست آمده از کاویته، در خارج از بدن، در مدت ۸ هفته رشد کردند در حالی که باکتری‌های به دست آمده از ضایعات (نهفته کازئوز بسته) از همان بیمار و عمدتاً حساس آنتی‌بیوتیکی در خارج از بدن، فقط توانستند درمدت ۳ تا ۱۰ ماه رشد کنند. توجیه این یافته ممکن است این باشد که باکتری‌های به دست آمده از کاویته به طور فعال در حال رپلیکاسیون بوده و بنابراین حساس به آنتی‌بیوتیک‌های تجویز شده بوده‌اند.
بنابراین به دنبال آنتی‌بیوتیک تراپی، رشد موتان‌ های مقاوم که در حین درمان دارویی انتخاب شده‌اند اتفاق می‌افتد. ولی حالت غیر رپلیکه در وضعیت in vitro رشد کندتری دارد که به علت نیاز به غلبه برحالت خفته است، علاوه بر آن که البته باید حساسیت دارویی نیز وجود داشته باشد، هر چند که پیش ازآن هیچگاه in vivo در معرض آنتی‌بیوتیک‌ها قرار نداشتند.
فقدان مواجهه‌ی دارویی در ضایعات بسته برای توجیه این تفاوت غیر محتمل است، زیرا در چندین مورد دیده شده که قابلیت نفوذ به هر دو نوع ضایعه وجود داشته است. باکتری‌های با رشد کند و حساس به دارو، ممکن است درضایعات بازنیز حضور داشته باشند، ولی به دست آمدن in vitro آنها، شاید به علت رشد نسبی سریع‌تر باکتری‌های مقاوم به دارو باشد. بنابراین شاید ایجاد حالت‌های غیر رپلیکه، خاص حضور در چنین محیط‌هایی (ضایعات بسته) نباشد، بلکه آنها در تمام جمعیت‌های باکتریایی و انواع ضایعات in vivo نیز وجود داشته باشند.
نکته‌ی دیگر بروز مقاومت فنوتی‌پیک باکتریال در ضایعات حاوی تعداد معدود باکتری در مدل خاص سل است. ولی تأثیر درمان کوتاه مدت سل ریوی (short –course) نشان دهند‌ه‌ی آن است که طول مدت درمان برای پیشگیری از عود بیماری فعال به طور مستقیم به تعداد باکتری‌ها بستگی دارد (به جای آن که به تیپ غالب محیط گرانولوم مربوط باشد).
بیماران خلط مثبت و دارای کاویته که حامل مقدار زیادی باکتری هستند، طولانی‌ترین مدت درمان را لازم دارند. در مقابل، افراد HIV مثبت یا منفی، دچار سل نهفته که با مقدار باکتری اندک در ضایعات مشخص می‌شوند، با درمان تک دارویی نیز بهبود پیدا می‌کنند.
۱۲ ماه درمان با INH، باعث ۹۲ تا ۹۳ درصد کاهش در میزان بیماری فعال می‌شود. این کاهش با درمان تک دارویی، قابل مقایسه با حالتی است که در درمان چند دارویی در بیماری فعال حاوی باکتری زیاد دیده می‌شود که خود نشان دهنده‌ی اهمیت شاخص تعداد باکتری به عنوان یکی از مشخصه های اصلی به دنبال درمان موفق است.
میزان بالای عود در حالت وجود کاویته ممکن است مربوط به نفوذ اندک آنتی‌بیوتیک‌ها به داخل کاویته باشد که به علت وجود کپسول فیبری سختی ‌است که آن را احاطه کرده است. هر چند که در برخی بررسی‌ها نشان داده شده که آنتی‌بیوتیک‌ها به درون این ضایعات نیز نفوذ می‌کنند، پذیرش این یافته‌با مشاهده‌ی رشد باکتری‌های مقاوم موجود در این ضایعات تضعیف می‌شود.
سل ریوی با مقدار باکتری اندک (اسمیر و کشت منفی) white bars ؛ [Cx-] نیاز به کوتاه‌ترین دوره‌ی درمان ۴ دارویی دارد(عود ۱۰%<) مقدارمتوسط باکتری (اسمیر منفی، کشت مثبت) prey bars ؛ [Cx+]، دوره‌های درمانی متوسط، ولی مقدار زیاد باکتری (اسمیر مثبت) و black bars ؛Cx+ دوره‌ی طولانی درمان را لازم دارند.
توجیه دیگر برای لزوم درمان دراز مدت در بیماری فعال با باکتری فراوان (مانند اسمیر مثبت یا کاویته)، وجود تعداد بیشتری از باکتری‌ها از تیپ نهفته است (به نسبت باکتری اندک یا بیماری نهفته). پس می‌توان توجیه کرد که بار کلی باکتری‌ها در ضایعات نهفته، تعیین کننده‌ی طول مدت درمان باشد. ولی با این تفسیر نمی‌توان تمایل به ایجاد گرانولوم‌های غیر کارئیفیه و شکل نگرفته با مقدار زیادی باسیل درون آنها را در بیماران HIV مثبت توجیه کرد که، نیز همچنان نیاز به درمان دراز مدت وجود دارد.
به علاوه در مدل حیوانی موش نیز نشان داده نشده که با ایجاد عفونت تجربی، مقاومت دارویی فنوتی‌پیک و حالت غیر رپلیکه بروزکرده باشد زیرا در این حیوانات تحولات ماکروفاژها و لنفوسیت‌ها با بروز ضایعات کازئیفیه مانند آنچه که در بیماری انسانی ظاهر می‌شود، وجود ندارد.
در مجموع می‌توان نتیجه گرفت که بروز مقاومت دارویی فنوتی‌پیک در برابر میکروب سل، در تمام ضایعات وجود دارد نه آن که خاص گرانولوم‌های نهفته باشدin vivo، در پاسخ به مکانیسم‌های دفاعی میزبان بی‌تفاوتی آنتی‌بیوتیکی بروز می‌کند (حالتی از مقاومت فنوتیپی که به علت کاهش یا عدم رشد باکتری‌ها ‌از کل جمعیت باکتری‌ها حاصل می‌شود و معمولاً در پاسخ به شرایط نامساعد محیط مانند واکنش‌های دفاعی میزبان همچون شرایط محرومیت غذایی است).
زیرا با پیشرفت عفونت، رشد باکتری‌ها کند و در نهایت متوقف می‌شود که به علت شرایط مهاری مختلف در میزبان است که البته این مکانیسم‌ در ایجاد نهفتگی از قبل هم شناخته شده بوده است. زیر گروه غیر رپلیکه‌یی از باکتری‌های در حال رشد به نام persister cells وجود دارند که از لحاظ ژنتیکی حساس ولی از نظر فنوتیپیک مقاوم به داروهستند و تعداد آنها با افزایش کل باکتری‌ها افزایش می‌یابد.
هر چند که در کنار صحنه هستند ولی بروز آنها ممکن است متأثر از شرایط خاص in vivo باشد، مانند رشد در ماکروفاژها یا بیوفیلم ‌(تجمع باکتری‌ها درماتریکسی که بدون داشتن مقاومت ژنتیکی در برابر نابودی توسط آنتی‌بیوتیک‌ها به صورت فنوتیپیک مقاومند).
همچنین باکتری‌هایی که دچار آسیب DNA شده‌اند (احتمالاً تحت تأثیر مکانیسم‌های میزبان) دچار توقف رپلیکاسیون می‌شوند تا امکان ترمیم به DNA را داده باشند وبه این ترتیب به طور گذرا در برابر اثر نابود کنندگی آنتی‌بیوتیک‌ها غیر حساس می‌شوند. برخی آنتی‌بیوتیک‌ها باعث القای سیستم ترمیم DNA می‌شوند که موجب توقف تقسیم باکتری شده و از لحاظ تئوری باعث می‌شوند تا این باکتری‌ها در برابر درمان حتی مقاوم‌تر هم بشوند.
مدول‌های توکسین، آنتی‌توکسین‌ متعدد در ژنوم باسیل سل یافت شده است که در مورد برخی از آنها نشان داده شده که در حالت تجلی در E.coli موجب وقفه‌ی تعبیر translation می‌شوند. ولی نقش آنها در ایجادpersister، بقای in vivo و بی‌تفاوتی شناخته شده نیست. رشد باسیل سل در محیط کشت مایع به صورت کلامپ‌های بزرگی از سلول‌هایی به نام cord صورت می‌گیرد.
توانایی برای ایجاد کورد در محیط کشت با ویرولانس آن رابطه دارد که نشان دهنده‌ی آن است که این توانایی رشد به صورت مجموعه‌های مولتی سلولار، تعیین ‌کننده‌ی مهم بقای باکتری در بدن میزبان است. باسیل سل در وضعیت شبه بیوفیلم، in vivo هم یافت شده است، مثلاً در ضایعات کازئیفیه‌یی که در حال لیکفیه شدن هستند که البته تفسیر آن نیاز به بررسی بیشتری دارد.

دکتر سنبل طارمیان
عفونی

منبع : هفته نامه پزشکی امروز