داروهای بیوژنریک

در آوریل سال میلادی جاری شرکت ساندوز به عنوان یکی از ژنریک‌سازهای تابعه شرکت Novartis ادعا کرد که کمیسیون اتحادیه اروپا با اجازه ورود به بازار فرآورده ژنریک سوماتوتروپین این شرکت موافقت کرده است. در حقیقت بعد از اصلاحاتی که در نحوهٔ ضوابط اجازهٔ ورود به بازار (Marketing Authorisation) مربوط به فرآورده‌های دارویی در اتحادیه اروپا ایجاد شد، این اولین محصول از فرآورده‌های دارویی بیولوژیک مشابه (ژنریک)است که اجازهٔ ورود به بازار را اخذ می‌نماید. البته تاکنون این تصمیم توسط کمیسیون اتحادیه اروپا علنی نشده است.
این تصمیم در پی نظر مساعد کمیته ارزیابی از داروها (CHMP) در آژانس ارزیابی داروها در اتحادیه اروپا(EMEA) بود که در ژانویه سال ۲۰۰۶ در پی درخواست sandoz اتخاذ شد. در آن زمان EMEA نظر خود را مبنی بر ارزیابی از فرآورده‌های دارویی بیولوژیک ژنریک اعلام کرد. این تصمیم از طرف شورای اتحادیه اروپا یعنی قویترین مرجع قانونگذاری اروپا اعلام شد. نظر این شورا از رأی کمیته مشورتی FDA معتبرتر است. بدین ترتیب اولین biosimilar (فرآورده‌ دارویی بیولوژیک مشابه) از هورمون رشد انسانی از اتحادیه اروپا تاییدیه اخذ کرد. تایید یک ژنریک بیولوژیک در ماه های آینده تأثیر خود را بر روی بازار بیوتکنولوژی اروپا خواهد گذاشت. شاید پس از ارزیابی از این حرکت در اروپا، FDA نیز قانونی را برای اجازهٔ ورود به بازار برای محصولات follow- on protein (FOP) که درحال در دستور کار FDA می‌باشد صادر نماید.
● ضوابط بیوژنریک ها
آنچه که برای Sandoz Omnitrope خواسته شد، دقیقاً همان منابع و اطلاعاتی بود که برای ضوابط ورود به بازار (MA) هورمون رشد شرکت Pfizer یعنی Genotropin خواسته شده بود. طبق ضوابط اتحادیه اروپا ارزیابی از فرآورده‌های ژنریک می‌تواند مختصرتر از فرآورده‌های اصلی باشد. اما آنچه که مربوط به بیوژنریک‌ها می‌شود آن است که ضوابط ارزیابی اینها وسیعتر از آنچه است که در مورد داروهای با وزن مولکولی کوچک درخواست می‌شود.
این امر به طور جدی در ضوابط EMEA آورده شده است. این ضوابط تحت عناوین مقررات مربوط به مطالعات مقایسه‌ای بالینی و غیر بالینی، ضوابط کلی ارزیابی و ضوابط مربوطه کنترل کیفی مقایسه‌ای اینگونه پروتئین‌های حاصل از فرآیندهای بیوتک، به عنوان مواد موثره آورده شده است. بنظر می‌رسد که نحوه ارزیابی از فرآورده‌های بیوژنریک نمی‌تواند بر مبنای نحوهٔ ارزیابی داروهای متداول باشد لذا ارزیابی از آنها نیازمند حضور ضوابط خاص برای این نوع از فرآورده‌ها می‌باشد. الحاقیه‌های مختلف برای این ضوابط می‌تواند در ارزیابی دسته‌های خاصی مانند هورمون رشد انسانی (نوترکیب سوماتوتروپین) تکمیل کننده باشد.
کمیته ارزیابی (CHMP) در اینگونه موارد می‌تواند ابتدا به ساکن برآورد نماید که آیا اطلاعات کافی مورد نیاز برای اخذ مجوز ورود به بازار این نوع فرآورده‌ها فراهم شده است یا نه؟ اما از نظر قانونی رای کمیته CHMP الزام‌آور نیست.
بلکه از نظر قانونی این حق برای اعضاء کمیسیون اروپا (EC) محفوظ است که آیا می‌بایست نظر کمیته CHMP اعمال شود و یا اطلاعات بیشتری همراه پرونده می‌بایست ارسال شود. به این نحو در گام دوم Sandoz توانست شرایط ورود به بازار را برای Omnitrope (ژنریک سوماتوتروپین) از اتحادیه اروپا اخذ نماید. در حقیقت این شرکت پیشاپیش کلیه اطلاعات دقیق مربوط به مطالعه مقایسه ای این فرآورده را با Genotropin برای اخذ ورود مجوز این بیوژنریک به بازار در سال ۲۰۰۱ به EMEA ارسال کرده بود. در سال ۲۰۰۳ کمیته ارزیابی CHMP نظر مساعد خود را در مطالعه اولیه آن ابراز کرد. اما متعاقب آن کمیسیون اروپا تصمیم بر عدم پذیرش آن گرفت تا اینکه در مارس ۲۰۰۴ این کمیسیون با چاپ نظر خود در مجله رسمی اتحادیه اروپا ابراز نمود که کاربرد این فرآورده توسط کمیته ارزیابی CHMP به نحو احسنت مورد مطالعه واقع نشده است.
اما همزمان با آن پذیرفت که نتایج مطالعه مقایسه‌ای (Comparability study) باید ارائه شود. اعلام این تصمیم در سال ۲۰۰۴ باعث بروز واکنش از طرف Sandoz و اقامه دعوی در دادگاه اروپایی گشت. در دادخواست Sandoz به این نکته اشاره شد که تصمیم کمیسیون مبنی بر ارائه نتایج مطالعات مقایسه‌ای نشان دهنده آن است که مطالعات قبلی که این شرکت بطور قانونی انجام داده است مورد قبول نبوده است.
در سال ۲۰۰۴ شرکت Sandoz مجدداً پرونده Omnitrope را به EMEA ارسال می‌کند. این بار این شرکت به دو موضوع استناد می‌کند، یکی به الحاقیه جدید ضوابط مربوط به ثبت و ورود به بازار اتحادیه اروپا و دیگری به تعریف فرآورده‌های دارویی بیولوژیک مشابه اشاره نمود. استناد دوم این شرکت در حقیقت قبل از اجرایی شدن قانون اروپا در کشورهای عضو اتحادیه ارسال شده بود. به این دلیل CHMP مجدداً در سال ۲۰۰۶ با این موضوع با نظر موافق برخورد می‌کند.
البته هنوز کسی‌ نمی‌داند آیا درخواست دوم این شرکت مانند مرحله اول شامل بکارگیری تسهیل شده یک فرآورده ژنریک بوده یا نه. معذالک در ژانویه سال جاری میلادی EMEA اعلام نمود که برای فرآورده‌های بیولوژیک مشابه می‌بایست که اطلاعات مندرج در پرونده فراتر از داروهای معمولی ارسال شود. این به آن معنی است که می‌بایست اطلاعات توکسیکولوژیک و مطالعات بالینی آنها نیز همراه باشد. لذا به نظر می‌رسد که شرکت Sandoz نه تنها اطلاعات متداول مربوط به داروهای ژنریک را ارسال کرده باشد. بلکه اطلاعات تکمیل کنندهٔ مربوط به فرآورده‌های بیوژنریک در حدی که توانسته باشد مراجع قانونی را قانع نماید ارسال کرده است.
برخورد مثبت کمیته CHMP با Omnitrope موارد بحث برانگیزی را در پی دارد. از یک طرف در این دوره ضوابط قانونی با افزایش الحاقیه‌هایی در این خصوص تقویت شدند که سبب بروز چنین تصمیمی شد. از طرف دیگر موارد اختلافی دیگری نیز وجود دارد که در زیر به آنها اشاره می‌شود. نکته اول این است که گویا EMEA زیاد موافق کاربرد واژهٔ ژنریک برای اینگونه مشابهات نیست. لذا به علت شرایط خاصی که تولید اینگونه فرآورده‌ها دارد از نظر قانونی با آنها با احتیاط برخورد شد.
نکتهٔ دوم این است که گویا تعیین مراحل ثبت و اخذ مجوز ورود به بازار برای Omnitrope خیلی سهل‌ نیز نبوده است و تنها دلیلی که Sandoz توانست به کمک آن وارد بازار شود مصوبه ۲۰۰۳/۶۳/EC بود. این مصوبه اصلاح شدهٔ مصوبه ۲۰۰۱/۸۳ مربوط به ضوابط به کارگیری فرآورده‌های دارویی است و در آن تنها به پیشرفت و تولید علمی یک محصول اشاره شده است نه به نوآوری یک محصول جدید. نکته دیگر آنست که اساساً واژهٔ فرآوردهٔ دارویی بیولوژیک مشابه، تعریف مشخصی ندارد. با تلاش زیادی ممکن است این نوع تعریف را بتوان در قالب ژنریک‌ها گذاشت ولی حقیقت آنست که این محصولات اصلاً ژنریک نیستند و از نظر قانونگذار گویا مدارک بیشتری می‌بایست برای اخذ مجوز ورود آنها ارائه شود درست برعکس تصور کلی آنکه شاید در این موارد بتوان از برخی از مدارک اغماض کرد. موافقت ورود به بازار این فرآورده به این نکته اشاره می‌کند که بکارگیری کد فرآورده‌های دارویی بیولوژیک مشابه، در مارس سال ۲۰۰۴ متداول شد، در حالی که Sandoz آن را در ماه ژولای برای اثبات ادعای خود بکار برد.
البته موضوع اعتماد ضمنی به تولید کننده و اخذ مطالعات از وی نیز چیزی است که سر جای خود بحث برانگیز است. به نظر می‌رسد که ضوابط مربوط به biosimilar ها نپخته‌تر از آن باشد که به کمک آن بتوان فرآورده‌ای را به بازار عرضه نمود. گویا Sandoz مطالعات مقایسه‌ای (Comparability exercise) خود را بر مبنای دستورالعمل‌های ICH انجام داده است. در حقیقت دستورالعمل مقایسه‌ای ICH ناظر بر اعمال مطالعات مقایسه‌ای محصولات درون شرکت‌ها است نه آنکه بر اساس آن بتوان مطالعات مقایسه‌ای بین شرکتها را انجام داد. یعنی به بیان دیگر ضوابط ICH در این خصوص مربوط به یک تولید کننده‌ای است که بر مبنای تولید خود بخواهد محصول جدیدی را به بازار عرضه نماید. مثلاً شرکتی با Cell-line خاصی محصول خاصی را تولید می‌کند، حال این شرکت بخواهد بعد از تغییرات از این Cell-line محصول دیگری نیز بدست آورد می تواند از این ضوابط استفاده نماید.
لذا ضوابط ICH در این خصوص مربوط به مقایسه دو یا چند محصول در یک کارخانه تولیدی می‌باشد. از این رو بنظر می‌رسد زمانی که ضوابط اتحادیه اروپا برای چنین محصولی نوشته می‌شد هدف قانونگذاری بسیار متفاوت‌تر از آنچه بوده است که بتوان از آن برای تاییدیه Omnitrope استفاده شود. اگر این شرکت بر مبنای حجم زیادی از کار که بروی فرآورده خود به طور تحقیقی و مقایسه‌ای انجام داده است اعتماد کرده و درخواست خود را روانه کرده است، آنگاه بنظر خواهد آمد که اعضای CHMP و Sandoz هر دو با هم به این باور رسیده‌اند که نیازی به ارائه ضوابط جدید نیست.
اگر چنین امری صحیح باشد بنظر می‌رسد که نظر اتحادیه اروپا در طی چند ماه اخیر در برخورد با این موضوع از قبل نیز موافق بوده است. بنظر می‌رسد که موضع قیمت و مقایسه‌ این فرآورده با Genotropin در هریک از کشورهای عضو می‌تواند به طور مجزی نیز بررسی شود. البته نباید از این نکته غفلت کرد که Omnitropin در هر یک از کشورهای عضو می‌تواند به طور مجزی بررسی شود. البته نباید از این نکته غفلت کرد که Omnitropin توانسته است به هر حال از سد ضوابط ثبت و ورود به بازار اروپای یکپارچه عبور نماید. اما برای سایر فرآورده‌های biosimilar بنظر نمی‌رسد که یک جامعیتی در اعضاء اتحادیه به چشم بخورد. در این حال موضوع آنکه این فرآورده در کشورهای عضو آیا تحت پوشش حمایت قیمت‌گذاری قرار خواهد گرفت و یا آیا پزشکان و یا داروسازان مجاز به جایگزینی آن به جای Genotropin هستند، نیز خود موضوعی است که در هر کشور عضو می‌بایست به صورت مستقل با آن برخورد شود.
● پروتئین‌های FOP
در آمریکا موضع‌گیری اتلاف وقت گونه ای در FDA بر سر تعیین تکلیف درخواست Sandoz مشکل ایجاد کرده است. البته بطور کلی بر سر موضوع تأیید پروتئین‌های FOP موضع‌گیری‌های ضد و نقیضی در FDA انجام شده است. در سال ۱۹۹۹ سازمان غذا- دارو آمریکا پیش‌نویس راهنمایی را منتشر کرد که در بخش (۲) (b) ۵۰۵ آن اشاره شد که این سازمان اجازه دارد تا جهت تایید آندسته از فرآورده‌های پروتئینی درمان کننده که توسط تولید کنندگان و یا تهیه کنندگان مواد بیولوژیک پس از اعمال تغییراتی نسبت به محصول اولیه در آنها ایجاد می‌کنند و اطلاعات مربوطه به مطالعات بالینی آنها نیز همراه باشد اقدام نماید. این راهنما از چند جنبه با موارد نوآوری واقعی تفاوت داشت.
به طور مثال سازمان بیوتکنولوژی صنعتی طی یادداشتی که در آوریل ۲۰۰۳ به FDA تسلیم نمود لزوم اطمینان از سلامتی فرآورده‌های بیوتکنولوژی مشابه را که بدون طی مراحل مطالعات بالینی و یا احیاناً بعد از آن وارد بازار می‌شوند را گوشزد نمود. در اکتبر همان سال FDA در جواب به این نامه خواستار به تعویق افتادن پاسخ عملی به آن شد و خواستار بررسی بیشتر موضوع آن در آینده شد.
در سال ۲۰۰۴ شرکت Genetech طی یادداشتی به FDA خواستار آن شد تا در خصوص تایید فرآورده‌های مشابه بیولوژیک، نظر یک موسسه بی‌طرف اخذ شود که آیا این تصمیم که یک محصول دارویی بیولوژیک مشابه می بایست ‹‹ واقعاً شبیه›› یک فرآورده‌ اصلی باشد یا فقط ‹‹ بنظر برسد›› که شبیه به آن باشد کافی است، ابراز نظر شود.
بنظر نمی‌رسد که در آمریکا تولید پروتئین‌های FOP از وضعیت قانونی مناسبی در کوتاه مدت برخوردار شوند. در آینده شاهد برخورد قانونی FDA با موضوع بررسی تولید پروتئین‌های FOP به عنوان دسته مجزی یا فرآورده‌های ژنریک خواهیم بود. این در حالیست که اعضای اتحادیه اروپا بزودی بر سر برخورد قانونی با موضوع biosimilar ها به توافق خواهند رسید.

دکتر مرتضی پیر علی همدانی

منبع : دارو فناوری ایران