داروهای موثر بر عروق کرونر

در طی ۱۵ سال گذشته درک مفاهیم کلی از نحوهٔ تشکیل پلاک آترواسکلروز افزایش یافته است. لذا خوشبختانه از سال ۱۹۹۱ تاکنون رشد مرگ و میر ناشی از بیماری های مربوط به گردش خون به این علت و به دلیل استفاده از مواد غذایی موثر و سالم داروهای کاهش دهنده کلسترول یک سوم کاهش یافته است. اما هنوز مرگ ناشی از گرفتاری های عروق کرونر که به نحوی در میان سایر عوارض ناشی از گردش خون شاخص‌تر است روبه افزایش است.
افزایش LDL و یا کلسترول بالا از مهم‌ترین ریسک فاکتورهای بیماریهای عروق کرونر (CAD ) است و داروهای جدید با هدف کاهش دادن LDL به بازار عرضه می‌شوند. در این میان استاتین‌ها با خواص کاهش دهندگی LDL و سمیت کم جایگاه ویژه‌ای دارند. به طور کلی استاتین‌ها سبب مهار آنزیم احیاء کنندهٔ HMG-COA می‌شوند.
این آنزیم نقش مرکزی در سنتز کلسترول دارد. کاهش کلسترول بین سلولی سبب افزایش گیرنده‌های سطح سلول برای LDL و سبب کنار رفتن LDL از مسیر گردش خون می‌شود. سایر دستجات دارویی علی‌رغم موثر بودن ولی به اندازهٔ استاتین‌ها تاثیر کاهش‌دهندگی روی LDL ندارند ولی معذالک جهت کنترل ریسک فاکتور بیماری های عروق کرونر مفید هستند.
به طور مثال کلستیرامین و کلستیپول از رزین‌های موثری هستند که به اسیدهای صفراوی باند شده و سبب مهار باز جذب کلسترول در روده می‌شود. این داروها سبب مهار بازگشت LDL به کبد و نهایتاً افزایش رسپتورهای سطح سلولی LDL می‌شوند. این رزین‌ها به اندازهٔ استاتین‌ها در کاهش LDL موثر نیستند و در ضمن طعم زیاد جالبی نیز ندارند. مهار کننده جذب کلسترول دیگری به نام ezetimibe وجود دارد که تقریباً با همین مکانیزم سبب عدم جذب چربی از صفرا و مواد غذایی می‌شود.
با وجودی که ezetimibe به اندازهٔ استاتین‌ها در کاهش LDL موثر نیست اما معذالک سبب تقلیل سطح پلاسمایی LDL و تری‌گلیسریدها می‌شود. تری‌گلیسریدها نیز مانند LDL از ریسک فاکتورهای عروق کرونر می‌باشند و سطح پلاسمایی آنها با LDL در ارتباط است.
نیاسین که یک ویتامین محلول در آب است نیکوتینیک اسید یا ویتامین ۳B نیز نامیده می‌شود و در کاهش سطح پلاسمایی کلسترول موثر است. علی‌رغم آنکه مکانیسم تاثیر نیکوتینیک اسید به طور کامل شناخته نشده است اما بنظر می‌رسد که این ویتامین در ترشح VLDL که پیش‌ساز LDL است موثر باشد. بنظر می‌رسد که نیاسین در کم کردن تری‌گلیسیرید و
لیپو پروتئین a که نوعی لیپوپروتئین موثر در تشکیل ترمبوز است نقش دارد. البته برای بروز اثر نیاسین نیاز به مصرف دوزهای بالا این ویتامین است که خود با عوارض جانبی همراه است.
● تاثیر مستقیم
علی‌رغم عملکرد غیرمستقیم استاتین‌ها، سعی شده است که داروهای جدید را بر مبنای تاثیر مستقیم آنها روی پلاک طراحی و ارائه نمایند. این نوع نگرش بر مبنای این نظریه است که شاید تشکیل پلاک همواره در اثر کلسترول بالا نباشد شاید علل دیگری نیز در کار باشد. در حقیقت آترواسکلروز از مسیر اکسیداسیون LDL در اندوتلیوم عروق شروع می‌شود و سبب مهاجرت مونوسیت‌ها به سمت تشکیل پلاک ختم می‌شود. در محل تاثیر، مونوسیت‌ها به ماکروفاژها تبدیل شده و سبب اکسیداسیون LDL و تجمع آنها می‌شود. اگر میزان LDL بالاتر از حد باشد، ماکروفاژها حالت سلول‌های کف مانند را به خود می‌گیرند.
این امر سبب مهاجرت بیشتر مونوسیت‌ها، سلول های T شکل به محل و سبب تولید پلاک نرم می‌شوند. این تغییرات سبب تغییر شکل دیوارهٔ عروق و ضخیم شدن عضلات جدار عروق و حضور کلاژن در محل التهاب می‌شود. این امر سبب کاهش انعطاف‌پذیری و نهایتاً سخت‌تر شدن جدار عروق می‌شود. با تشکیل پلاک نوعی تنگ‌تر شدن مجاری و باریکتر شدن جدار عروق شریانی و کاهش انتقال حجم از خون به بافت صورت می گیرد.
ممکن است بیش از ۷۰% عروق قبل از بروز عوارض نزد بیماران درگیر شوند. اگر پلاک ترکیده شود نهایتاً سبب ترومبوز و ضایعات بعدی می‌گردد. داروهای جدید دقیقاً پلاک را هدف قرار می‌دهند و مانع از تشکیل پبش روندهٔ پلاک می‌شوند. داروهایی که سبب تخفیف سرعت رشد پلاک می‌شوند به سه دسته تقسیم می‌شوند. مهار کننده‌هایی که مانع از عملکرد ماکروفاژها شده و دسته دیگر آنهایی هستند که سبب افزایش HDL شده و سبب از مسیر خارج شدن LDL می‌شوند و نهایتاً آنهایی که LDL اکسیده شده را با آنتی‌بادی مورد هدف قرار داده و سبب خارج نمودن آن از محل ضایعه می‌شود.
▪ دسته‌ اول شامل مهار کننده‌های VCAM-۱ هستند. ترکیبات خاصی مانند
P-selectin، E-selectin، VCAM-۱ و ICAM-۱ از این نوع هستند و مانع پیشرفت مونوسیت به حالت ماکروفاژ می‌گردد. غالبا این فرآیند تحت تاثیر nitric oxide قرار دارد. Probocol یکی از داروها از دسته VCAM-۱ است و مانع از پیشرفت ضایعه می شود.
مهارکننده‌های دسته دوم این نوع داروها که سبب افزایش HDL می‌شوند سبب ارتقاء سطح HDL و کاهش سطح پلاسمایی LDL می‌گردد.
برخی از داروهای مهار کنندهٔ پروتئین‌های کلستریل ترانسفرآز (CETP) سبب افزایش HDL می‌گردد. از نظر ژنتیکی، کاهش میان ژن CETP یکی از اهداف شرکت‌های داروئی برای عرضه داروهای موثرتری باشد. داروهای با مولکول کوچک مانند Torcetrapib (Pfizer) که همزمان با نوعی استاتین بکار برده خواهد شد، در حال حاضر در فاز III تحقیقات بالینی قرار دارد. JTT-۱۰۵ تولید شرکت Tobacco/Roche ژاپن نوع دیگری از این دسته است. شرکت Avant راه دیگری را برای کاهش دادن سطح CETP در نظر گرفته است. آنها نوعی واکسن برای CETP به نام CETi-۱ ساخته اند که سبب اتصال به CETP می‌شود. راه دیگری که سبب افزایش سطح HDL می‌شود عبارت از افزایش میزان Apo-AI قابل دسترس است. Apo-AI نوعی آپولیپو پروتئین همراه HDL می‌باشد. مشتقات Fibric- acid مانند gemfibrozil و fenofibate سبب افزایش فعالیت لیپوپروتئین لیپاز شده که آنهم سبب افت سطح VLDL و کاهش سطح LDL می‌ود. عوارض جانبی مانند بثورات جلدی، آریتمی و سنگ‌های صفراوی در مورد این نوع داروها به چشم خورده است. فنوباریتال و پردنیزون نیز سطح HDL را افزایش می‌دهند ولی غالباً با عوارض مختلفی همراه هستند. نوع دیگری از درمان عبارت از افزایش سطح Apo-AI از طریق انفوزیون نوعی پروتئین نوترکیب حاوی Apo-AI است. یافته‌های بالینی نشان می‌دهد که این ترکیب نه تنها سبب افزایش HDL می‌شود بلکه سبب کاهش پلاک آترواسکلروز نیز می‌شود.
معذالک هنوز نگرانی‌هایی مربوط به این نوع پروتئین نوترکیب وجود دارد. کاربرد تقلید کننده‌های Apo-AI در مدل‌های حیوانی تاثیرات مثبتی را نشان داده است. بطوریکه برخی پپتیدهای نوترکیب طراحی شده شبیه Apo-AI سبب اعمال رفتار مشابه این پروتئین شده است. با ورود این نوع پپتیدهای طراحی شده بالطبع مزایایی نیز از حیث سادگی مولکول و ارزان بودن آن و کم بودن عوارض جانبی نسبت به تزریق پروتئین نوترکیب وجود دارد. PPAR در متابولیسم لیپیدها نقش موثری دارد. بنظر می‌رسد که آگونیست‌های PPARS مانند glitazone ها و فیبرات‌ها در ارتقاء سطح پلاسمای HDL نقش دارند. این داروها در درمان دیابت نیز موثر هستند.
نوع درمان دیگری که وجود دارد عبارت از کاربرد آنتی بادی ها بر علیه LDL اکسید شده (OXLDL) می باشد. به نظر می رسد که اکسیداسیون LDL یک فرآیند کلیدی در پاسخ‌های التهابی باشد و سبب بروز عوامل التهابی و تحریک سیستم ایمنی و ایجاد رادیکال‌های آزاد می‌شود و نهایتاً سبب اکسیداسیون‌های متوالی می‌گردد. سال‌ها است که محققین نقش ماکروفاژها و سلول‌های T شکل را در تشکیل پلاک دریافته‌اند. اغلب مردم به طور خود بخودی دارای آنتی‌بادیهای علیه حالت اکسید شده LDL هستند و این سبب جلوگیری از آترواسکلروز می‌شود.
بنظر می‌رسد که نقش این آنتی‌بادیها در پاک‌سازی LDL اکسید شده از دیوار شریان‌ها جنبه مثبتی باشد. طراحی انواعی از این آنتی‌بادیها موضوعی برای ارائه داروهای جدید می‌باشد. کاربرد برخی از این آنتی‌بادیها در مطالعات حیوانی بسیار دلگرم کننده بوده است. لذا کاربرد این نوع آنتی‌بادی‌ها در تشکیل و پاکسازی پلاک در دست تحقیق می‌باشد. در انگلستان حداقل در یکصد سال گذشته بیماریهای عروقی از مهمترین و شایعترین علل مرگ و میر بوده است.
لذا در ۱۵ سال گذشته تنها کاهش سرعت مرگ و میر ناشی از ضایعات عروقی دیده نشده است بلکه مطالب بیشتری از اتیولوژی CAD نیز فهمیده شده است. لذا محققین امیدوار هستند که در ۱۵ سال آینده نه تنها روند فعلی تکمیل شود بلکه آمار مرگ و میر ناشی از چنین عوارض به طور چشمگیری کاهش یابد.

دکتر مرتضی پیرعلی همدانی

منبع : دارو فناوری ایران