مکانیسم اثر

داروشناسى

هورمون رشد (hGH) يکى از هورمون‌هاى مهمى است که بر رشد و تکامل در انسان‌ها تأثير مى‌گذارد. رشد انسان فرآيند پيچيده‌اى است که از بدو تولد تا سن ۲۰ سالگى ادامه مى‌يابد و تعداد بسيارى زيادى از هورمون‌ها بر آن موثر هستند. علاوه بر hGH، هورمون‌هاى تستوسترون، استراديول، کورتيزول، تيروکسين و انسولين نقش‌هاى مهمى در مراحل مختلف رشد و تکامل ايفاء مى‌کنند. ارزيابى نقش اصلى هورمون‌ رشد دشوار است، چرا که مى‌تواند در بسيارى از روندهاى تکاملى و متابوليک متفاوت، مؤثر باشد.

hGH يک هورمون پلى‌پپتيدى متشکل از ۱۹۱ اسيد آمينه با وزن مولکولى ۲۱۵۰۰ مى‌باشد. در حالت طبيعى ۵ تا ۱۰ ميلى‌گرم از آن در هيپوفيز قدامى ذخيره مى‌شود و مردان به ميزان ۴/۰ تا ۱ ميلى‌گرم در روز آن را توليد مى‌کنند. ترشح اين هورمون به‌صورت اپيزوديک (دوره‌اي) است و بيشترين ميزان آن (۵/۰ تا ۳ ميلى‌گرم) به مدت۶۰ تا ۹۰ دقيقه پس از شروع خواب رخ مى‌دهد. hGH در کبد متابوليزه مى‌شود و نيمه عمر پلاسمائى آن ۱۲ تا ۴۵ دقيقه است.

تنظيم فيزيولوژيک هورمون رشد يک فرآيند پيچيده مى‌باشد: عوامل سيستميک من‌جمله هيپوگليسمي، افزايش غلظت اسيدهاى آمينهٔ خون، خواب، استرس و ورزش باعث ترشح هورمون رشد مى‌شوند و برعکس هيپرگليسمى ترشح hGH را مهار مى‌نمايند.

ترشح هورمون رشد از سلول‌هاى سوماتوتروف هيپوفيز قدامى تحت کنترل هورمون‌هاى هيپوتالاموس است. سوماتوستاتين ترشح را مهار و سوماتوکرينين ترشح آن را تحريک مى‌نمايد. استراديول نيز ترشح hGH را تحريک مى‌کند، در حالى که تستوسترون اثر ناچيزى بر آن دارد. سيستم‌هاى متفاوت نوروترانسميتر مغزى نيز بر ترشح هورمون رشد مؤثر هستند. احتمالاً اين امر از طريق اعمال کنترل بر توليد سوماتوستاتين و سوماتوکرينين در هيپوتالاموس رخ مى‌دهد، ولى اثر مستقيم بر روى سلول‌هاى سوماتوتروف را نمى‌توان ناديده گرفت. داروهاى محرک گيرنده‌هاى آدرنرژيک آلفا دو نظير کلونيدين باعث افزايش ترشح hGH مى‌شوند، در حالى‌که داروهاى محرک گيرنده‌هاى بتادو نظير سالبوتامول ترشح آن را کاهش مى‌دهند.

براساس نظريهٔ Macintyre (در سال ۱۹۸۷)، تعدادى از محرک‌هاى مصنوعى براى افزايش ترشح hGH به‌کار رفته‌اند. از مواردى که بيش از همه در اختلالات بالينى استفاده شده‌اند، مى‌توان کلونيدين، آرژينين و هيپوگليسمى حاصل از انسولين را نام برد.

در گذشته هورمون رشد از غدهٔ هيپوفيز اجساد انسانى به‌دست مى‌آمد. برخى از بيماران به‌دنبال درمان با اين هورمون‌ها به بيمارى کروتزفلد - جاکوب (يک اختلال مسرى و همواره کشنده در سيستم عصبى مرکزى است که احتمالاً توسط يک ذره عفونت‌زاى پروتئينى (پريون) ايجاد مى‌شود.)مبتلا شدند. از آن هنگام استفاده از اين منبع متوقف شد. هم‌اکنون دو شکل از اين هورمون به نام‌هاى سوماتوتروپين و سوماترم (سوماتوتروپين به همراه يک متيونين اضافي) با تکنولوژى نوترکيبى DNA تهيه شده‌اند. اين دو ترکيب از نظر خواص بيولوژيک کاملاً يکسان هستند.

مکانيسم اثر

هورمون رشد در سطح سلول به گيرنده‌هاى اختصاصى متصل مى‌شود که اين گيرنده‌ها در سراسر بدن وجود دارند. سپس هورمون به داخل سلول راه مى‌يابد. رخ‌دادهاى درون سلولى ناشناخته هستند، ولى به‌نظر نمى‌رسد که تغييراتى در نوکلئوتيدهاى سيکليک يا يون کلسيم داخل سلولى ايجاد گردد.

اگرچه هورمون رشد تمايز برخى انواع سلولى را مستقيماً تحريک مى‌کند، ولى بيشتر اثرات آن توسط عوامل خارج سلولى اعمال مى‌شود که سوماتومدين نام دارند. بنابراين هورمون رشد از طريق تجمع سوماتومدين‌ها عمل مى‌کند.

اثرات

واضح‌ترين اثر hGH آن است که رشد پيکرى را در سنين پيش از بلوغ تحريک مى‌کند، ولى داراى اثرات متابوليک هم مى‌باشد. بسيارى از اثرات هورمون رشد از طريق تحريک ترشح دو پلى‌پپتيد به نام‌هاى سوماتومدين C [يا فاکتور رشد شبه انسولينى IGF)I)] و سوماتومدين A [يا فاکتور رشد شبه انسولينى IGF-II) II)] از کبد و کليه توسط اين هورمون به منصهٔ ظهور مى‌رسند.

اثر بر عضلات

اگرچه به‌نظر مى‌رسد hGH اثراتى بر رشد داشته باشد، ولى اثر سوماتومدين C بيشتر است. اين اثر مشابه با اثر انسولين مى‌باشد، از اين لحاظ که برداشت اسيد آمينه را افزايش داده و سنتز پروتئين را تحريک مى‌کند که در کودکان به افزايش طول و قطر رشته‌هاى عضلانى منجر مى‌گردد، ولى در بزرگسالان تنها مورد دوم (افزايش قطر رشته‌هاى عضلاني) رخ مى‌دهد.

البته در مورد اثرات هورمون رشد بر روى عضلات مطالعات متعددى انجام شده که به يافته‌هاى متناقضى رسيده‌اند. تعدادى از تجربيات بر روى حيوانات توسط Goldberg به اين نتيجه رسيده‌اند که hGH ميزان متابوليسم پايه سنتز پروتئين را افزايش مى‌دهد، ولى اين را نيز نشان دادند که ميزان متابوليسم پايه سنتز پروتئين با توجه به ميزان کار عضلانى تعيين مى‌شود. پيش‌بينى قابليت hGH در افزايش عناصر انقباضى و بهبود کارآئى عضله طبيعى در افراد عادى دشوار است.

اثر بر روى استخوان‌ها

hGH رشد طولى استخوان‌ در سنين پيش از بلوغ را هم به‌طور مستقيم و هم از طريق سوماتومدين تحريک مى‌کند. رشد طولى استخوان به خاطر تحريک پروليفراسيون سلول‌هاى غضروفى در صفحات رشد که در دو انتهاى هر استخوان بلند واقع هستند، حاصل مى‌شود. سلول‌هاى غضروفى داراى رسپتورهائى براى hGH و سوماتومدين‌ها هستند.

اثر بر روى متابوليسم

اثرات hGH بر روى متابوليسم هم در سطح سلولى و هم در سطح ارگان‌ها پيچيده هستند و ظاهراً دو فازى (Biphasic) مى‌باشند. در فاز نخست يا حاد که به‌نظر مى‌رسد تنها در اثر عمل hGH باشد، برداشت اسيد آمينه به داخل عضله و کبد تحريک مى‌شود و افزايش برداشت گلوکز به داخل عضله و نسج چربى همراه با کاهش متابوليسم چربى وجود دارد (Perry، Smith در ۱۹۹۲). در فاز دوم يا مزمن که با واسطهٔ سوماتومدين‌ها صورت مى‌پذيرد، ليپوليز (تجزيه ترى‌گليسريد) در نسج چربى افزايش مى‌يابد که به ازدياد غلظت پلاسمائى اسيدهاى چرب و افزايش مصرف اسيد چرب و در نتيجه مصرف نشدن گلوکز مى‌انجامد.

به‌عبارت ديگر هورمون رشد متابوليسم گلوکز و پروتئين را کاهش مى‌دهد و از طريق مهار برداشت گلوکز در سلول داراى يک اثر خالص ضدّانسولين است. hGH همچنين به حرکت درآمدن چربى‌ها از بافت آديپوز را تحريک مى‌کند و باعث افزايش محسوس سنتز پروتئين در حيواناتى که هيپوفيزکتومى شده‌اند، مى‌گردد.

درمان با hGH باعث افزايش سطح اسيدهاى چرب خون و ازدياد ميزان گلوکز خون و کاهش در محتواى ترى‌گليسريدى نسج چربى مى‌شود که در تقليل تودهٔ بافت چربى و افزايش وزن بدون چربى دخيل است (Cowan، Kicman، در ۱۹۹۲).

کاربردهاى بالينى

۱. هورمون رشد براى افزايش قد کودکان دچار کوتاهى قد هيپوفيزى (کمبود هورمون رشد) مؤثر است. در اين موارد بايد هورمون را قبل از پايان بلوغ در فرد مبتلا تجويز نمود. تجويز دارو بايد به دقت تحت نظارت باشد تا از ديابت و / يا هيپرپلازى (رشد بيش از حد) پوست اجتناب گردد. هورمون رشد صناعى امروزه به‌جاى هورمون رشد حاصل از اتوپسى انسان‌ها به‌کار مى‌رود. همچنين هورمون رشد مى‌تواند ميزان رشد را در برخى کودکان کوتاه قد بدون کمبود hGH زياد کند.

۲. اثر مثبت هورمون رشد در درمان نارسائى رشد در کودکان مبتلا به نارسائى مزمن کليه اثبات شده است.

۳. hGH در برخى موارد کمبود هورمون رشد در بزرگسالى (معمولاً در پى آدنوم هيپوفيز يا درمان آن) نيز کاربرد دارد.

۴. در برخى موارد از hGH براى تحريک رشد در سندرم ترنز استفاده مى‌شود.

۵. hGH ممکن است ترميم زخم را در کودکان مبتلا به سوختگى‌هاى جلدى وسيع، بزرگسالان دچار کمبود هورمون رشد و در سالمندان تسريع کند.

۶. hGH پس از عمل جراحى بر تودهٔ بدون چربى بدن افزوده و چربى را در بيماران کاهش مى‌دهد.

۷. توسط تعدادى از متخصصين طب سالمندان عنوان شده که مى‌توان از hGH براى رفع برخى تغييرات بدنى که در سن بالا رخ مى‌دهند، استفاده نمود. پيرى طبيعى با کاهش در تودهٔ عضلانى بدن، افزايش در تودهٔ چربى و کاهش در ضخامت پوستى همراه است. براساس تحقيقات Jorgensen و Christiansen در ۱۹۹۳ نشان داده شده که درمان سالمندان با hGH مى‌تواند تا حدودى از بروز اين تغييرات جلوگيرى کند.

نقش احتمالى اين هورمون در بيماران مبتلا به سوختگى‌هاى شديد و حتى AIDS نيز تحت بررسى است.