سلاحی برای مهاجم ترین سرطان ها

نگاهی به درمان جدید NSCLC غیراسکواموس با پیشرفت موضعی یا متاستاتیک

فولات‌ها در متابولیسم یک کربنی برای بیوسنتز پورین‌ها، تیمیدیلات و در نتیجه رپلیکاسیون DNA نقشی حیاتی دارند....

متوترکسات، آنتی‌فولاتی است که نزدیک به ۶۰ سال پیش برای مهار آنزیم وابسته به فولات دی‌هیدروفولات ردوکتاز (DHFR) ساخته شد. در سال‌های اخیر آنتی‌فولات‌های نوینی ساخته شده‌اند که هدف آنها تیمیدیلات سنتاز (TS) و گلیسینیامید ریبونوکلئوتید ترانسفورمیلاز (GARTF) است.

(آنتی) فولات‌ها، آنیون‌های دی‌والانتی هستند که برای برداشت سلولی عمدتا از حامل فولات احیا شده (RFC) استفاده می‌کنند.

«پمترکسد» (Pemetrexed) با نام تجاری «آلیمتا» (ALIMTA) یکی از این آنتی‌فولات‌های جدید است که توسط اداره دارو و غذای آمریکا برای اندیکاسیون‌های زیر تایید شده است:

▪ درمان خط اول برای NSCLC غیراسکواموس با پیشرفت موضعی یا متاستاتیک.

▪ درمان نگه‌دارنده برای NSCLC غیراسکواموس با پیشرفت موضعی یا متاستاتیک.

▪ درمان خط دوم برای NSCLC غیراسکواموس با پیشرفت موضعی یا متاستاتیک.

▪ مزوتلیومای جنبی بدخیم.

در این نوشتار دو مطالعه درباره اندیکاسیون‌های داروی Pemtrexed را مرور خواهیم کرد.

مقایسه درمان ترکیبی سیس‌پلاتین/جمسیتابین با سیس‌پلاتین/پمترکسد در بیماران شیمی‌درمانی نشده مبتلا به کانسر ریه سلول غیرکوچک پیشرفته مطالعه فاز III: در مرحله پیشرفته (مرحله IIIB یا IV) کانسر سلول کوچک ریه (NSCLC)، درمان‌های ترکیبی متشکل از ترکیبات پلاتینوم (سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین) با جمسیتابین، وینورلبین یا تاکسان‌ها (پاکلیتاکسل یا دوستاکسل) رژیم‌های درمانی مرجع می‌باشند. این رژیم‌ها در مقایسه با یکدیگر، در مطالعات فاز III، اثربخشی برابری را به علاوه تفاوت‌هایی در پروفایل سمیت نشان داده‌اند. سیس‌پلاتین به همراه جمسیتابین، طی برنامه‌ای سه هفته‌ای، یک رژیم درمانی موثر به عنوان خط اول درمان NSCLC است که به طور گسترده‌ای استفاده می‌شود.

در مطالعه اتفاقی شده کنونی، میزان بقای کلی ۱۷۲۵ بیمار شیمی‌درمانی نشده مبتلا به NSCLC مرحله IIIB یا IV، بین بازوهای درمانی مطالعه مورد مقایسه قرار گرفت. در این مطالعه، بیماران یک بازو، mg/m² ۷۵ سیسپلاتین در روز ۱ و mg/m² ۱۲۵۰ جمسیتابین در روزهای ۱ و ۸ و بیماران بازوی دیگر، mg/m² ۷۵ سیسپلاتین و mg/m² ۵۰۰ پمترکسد در روز ۱، هر سه هفته یکبار تا شش دوره دریافت کردند.

در مطالعات فاز III انجام شده در بیماران مبتلا به NSCLC شیمی‌درمانی نشده، اثربخشی پمترکسد در ترکیب با سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین با دیگر دوبلت‌های پلاتینوم قابل مقایسه و برابر بوده است. به علاوه، پمترکسد پروفایل ایمنی بسیار خوبی دارد و از جدول تجویزی راحتی برخوردار است. البته در چند سال اخیر، اضافه کردن bevacizumab، یک آنتی‌بادی مونوکلونال ضد فاکتور رشد اندوتلیال عروقی به پاکلیتاکسل و کربوپلاتین موجب افزایش قابل‌توجه بقا شد، لیکن این افزایش اثربخشی با افزایش مرگ‌های ناشی از درمان همراه بود.

● بحث

در این مطالعه ترکیب سیس‌پلاتین/پمترکسد از ترکیب سیس‌پلاتین/جمسیتابین کم‌ اثر‌تر نبود. میزان بقا و همچنین دیگر شاخص‌های اثربخشی (PSF، نرخ بقا یک و دو ساله و نرخ پاسخ) این مطالعه برای سیس‌پلاتین/پمترکسد با نتایج مطالعات بالینی اتفاقی شده خط اول NSCLC اخیر که دوبلت‌های پلاتینوم دیگر را مورد مطالعه قرار داده‌اند، قابل مقایسه بودند (میانگین زمان بقا از ۴/۷ تا ۱/۱۰ ماه).

با وجود اینکه بیماران هر دو بازوی مطالعه تعداد چرخه‌های درمان مشابهی دریافت نموده بودند، ترکیب سیس‌پلاتین/پمترکسد در مقایسه با سیس‌پلاتین/جمسیتابین از پروفایل ایمنی بهتری برخوردار است که شواهد آن عبارت بودند از دفعات کمتر تنظیم دوز، شیوع کمتر سمیت‌های هماتولوژیک درجه ۳ یا ۴ مرتبط با دارو، و شیوع کاملا کمتر نوتروپنی تبدار. علاوه بر آن، در بیماران درمان شده با سیس‌پلاتین/جمسیتابین دفعات نیاز به ترانسفوژیون و مداخلات حمایتی (مانند فاکتور رشد هماتوپویتیک) در مقایسه با بیماران بازوی سیس‌پلاتین/پمترکسد به میزان قابل‌توجهی بیشتر بود.

جنبه جالب این مطالعه، بررسی میزان بقا بر اساس بافت‌شناسی بود که تفاوت قابل‌توجهی در میزان بقا به نفع ترکیب سیس‌پلاتین/پمترکسد در دو گروه هیستولوژیک (آدنوکارسینوما و کارسینومای سلول بزرگ) دیده شد. در آن گروه از بیماران مبتلا به آدنوکارسینوما که به طور اتفاقی در گروه سیس‌پلاتین/پمترکسد قرار گرفتند، بقا به‌طور چشم‌گیری بهتر از آنانی بود که در گروه سیس‌پلاتین/جمسیتابین قرار داشتند (به ترتیب، ۶/۱۲ ماه و ۹/۱۰ ماه).

در مطالعه ما، در بیماران دارای هیستولوژی کارسینومای سلول بزرگ نیز در گروه سیس‌پلاتین/پمترکسد در مقایسه با گروه سیس‌پلاتین/جمسیتابین بقای کلی بسیار بهتر بود، بنابراین می‌توان نتیجه گرفت که پزشکان می‌توانند ترکیب سیس‌پلاتین/پمترکسد را به عنوان جایگزین مناسبی برای رژیم‌های محتوی bevacizumab (همراه با paclitaxel/carboplatin و یا سیس‌پلاتین/جمسیتابین) در بیماران مبتلا به تومورهای غیراسکواموس در نظر بگیرند.

در هنگام ارزیابی راه‌های درمانی برای این بیماران، ‌باید هم اثر‌بخشی رژیم‌های درمانی و هم تفاوت پروفایل‌های ایمنی آن درمان‌های ترکیبی را در نظر گرفت. پاسخ‌های قطعی به این پرسش‌های بالینی تنها در سایه مطالعات بالینی کنترل شده حاصل خواهد شد.

● نتیجه

سیس‌پلاتین/پمترکسد به عنوان درمان خط اول بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته، دارای اثربخشی مشابه با سیس‌پلاتین/جمسیتابین بوده و علاوه بر آن دارای تحمل‌پذیری بهتر و کاهش نیاز به درمان‌های حمایتی و تجویز راحت‌تر آن است. طبق اطلاعات ما (نویسندگان)، این مطالعه اولین مطالعه فاز III در NSCLC می‌باشد که به طور آینده‌نگر تفاوت در میزان بقا را بر حسب پاتولوژی در دوبلت‌های پلاتینوم گزارش می‌کند. نتایج این مطالعه نظریه جدیدی را پیشنهاد می‌کنند و بر لزوم انجام یک مطالعه آینده‌نگر اختصاصی به منظور بررسی یافته‌های بافت‌شناختی تاکید می‌کند تا شاید راهنمایی باشد برای انتخاب بیمارانی که بیشترین سود را از درمان سیس‌پلاتین/پمترکسد خواهند برد. بالاخره اینکه، اثر‌بخشی سیس‌پلاتین/پمترکسد ‌باید آن را برای مطالعات آینده در زمینه درمان‌های سلولی در هیستولوژی غیراسکواموس در ارجحیت قرار دهد.

● یک گزارش موردی

مطالعه دیگری که در ژاپن انجام شده، درباره درمان مجدد (retreatment) مزوتلیومای جنبی بدخیم با ترکیب سیس‌پلاتین/پمترکسد می‌باشد که به صورت گزارش موردی از سوی انجمن انکولوژی بالینی ژاپن منتشر شده است.

مزوتلیومای جنبی بدخیم (MPM)، یک نئوپلاسم بسیار مهاجم است. شیمی‌درمانی ترکیبی با سیسپلاتین و پمترکسد، فعال‌ترین رژیم درمانی خط اول برای MPM است و با نرخ بقای بالاتر (۱/۱۲ در مقابل ۳/۹ ماه)، زمان پیشرفت طولانی‌تر (۷/۵ در مقابل ۹/۳ ماه) و نرخ پاسخ بیشتری (۳/۴۱ درصد در مقابل ۷/۱۶ درصد) همراه بوده است. همچنین بهبود عملکرد ریوی و کنترل علایم در مقایسه با سیسپلاتین تنها بهتر بوده است، لیکن، در نهایت اکثر بیماران به دنبال پاسخ اولیه به این شیمی‌درمانی ترکیبی دچار پیشرفت بیماری می‌شوند. با وجود اینکه یک مطالعه قبلی پیشنهاد کرده که به دنبال درمان اولیه با سیسپلاتین و پمترکسد، شیمی‌درمانی خط دوم می‌تواند بر بقای بیماران MPM موثر باشد، هنوز برای درمان خط دوم MPM هیچ دارویی تایید نشده است.

محققان ژاپنی در این مطالعه ترکیب سیس‌پلاتین/پمترکسد را برای درمان مجدد بیماران مبتلا به MPM راجعه بررسی کرده‌اند و چهار بیمار مرد مبتلا به MPM که همگی آنها درمان اولیه شامل سیسپلاتین و پمترکسد دریافت کرده بودند، تحت درمان مجدد با این ترکیب دارویی قرار گرفتند. دو نفر از بیماران به شیمی‌درمانی خط اول پاسخ ابژکتیو دادند و به ترتیب به مدت ۴/۶ ماه یا ۴/۱۱ ماه نشانه‌ای از پیشرفت بیماری نداشتند. ۲ بیمار دیگر، به مدت ۸/۷ ماه و ۵ ماه بیماری پایدار داشتند. دو بیماری که به شیمی‌درمانی خط اول پاسخ ابژکتیو داشتند، به درمان مجدد پاسخی نسبی نشان دادند که به صورت زمان پیشرفت ۵ و ۲/۸ ماه بود. در حالی‌که دو بیمار دیگر بیماری پیشرونده داشتند که به ترتیب به صورت زمان پیشرفت ۱ و ۴/۱ ماه بود.

در مجموع، درمان مجدد با سیسپلاتین و پمترکسد به خوبی تحمل شد. بنا بر نظر محققان این مطالعه، درمان مجدد با سیسپلاتین و پمترکسد، یک انتخاب درمانی بالقوه برای برخی از بیماران مبتلا به MPM اپیتلوئید راجعه است، به ویژه شاید برای آن دسته از بیمارانی که دارای پسرفت تومور با زمان پیشرفت ۶ ماه یا بیشتر پس از شیمی‌درمانی اولیه می‌باشند.

دکتر محسن پرورش