سکته قلبی ممنوع

مروری بر جنبه های درمانی «دابیگاتران»

سال‌ها یکی از زمینه‌های پژوهش، جستجو برای یافتن یک داروی ضد انعقاد خوراکی بوده که در درمان و پیشگیری از ترومبوآمبولی وریدی و شریانی دارای کارایی و ایمنی لازم باشد، ولی نسبت به وارفارین برتری‌های عملی داشته باشد. «دابیگاتران» یکی از این داروها است که با نام تجاری «پراداکسا» (PRADAXA) به دنبال کسب تأییدیه‌های اروپا و استرالیا و کانادا، فاصله کوتاهی با اخذ تأییدیه سازمان غذا و داروی آمریکا دارد.

دابیگاتران یک مهار کننده مستقیم IIa است که انتظار می‌رود دورنمای درمان آنتی‌کوآگولانت خوراکی را به میزان قابل‌توجهی تغییر دهد.

برتری‌های دابیگاتران بر وارفارین عبارت‌اند از:

▪ نیاز نداشتن به پایش روتین آنتی‌کوآگولاسیون،

▪ دارا بودن پنجره درمانی وسیع به همراه تغییرات کمتر بین بیماران و در یک بیمار،

▪ نداشتن هرگونه تداخل دارویی یا غذایی،

▪ قابلیت استفاده به تنهایی و بدون هم‌پوشانی با آنتی‌کوآگولانت تزریقی در ترومبوآمبولی حاد و مزمن، چه در بیمارستان یا در خانه،

▪ ایمن بودن با حداقل ریسک عوارض جانبی،

▪ به راحتی قابل برگشت بودن با یا بدون استفاده از آنتی‌دوت.

آنتاگونیست‌های ویتامین K سکته‌ها را در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه‌ای (NVAF) به میزان ۶۸ درصد کاهش می‌دهند، اما این آنتاگونیست‌ها دارای محدودیت‌های عمده‌ای هستند، از قبیل تداخلات دارویی و غذایی که به تغییرپذیری زیادی در دوز دارو منجر می‌شود. واریانت‌های ژنتیک آنزیمی که وارفارین را متابولیزه می‌کند، یعنی سیتوکرومP-۴۵۰ ۲C۹ و واریانت‌های ژن رمز کننده ردوکتاز اپوکساید ویتامین K تا حدی تفاوت در دوزها و تنوع بیماران را توضیح می‌دهد. همچنین، باریک بودن پنجره درمانی به نیاز به پایش مکرر INR منجر می‌شود که چالش عمده‌ای را روبه‌روی بیماران و پزشکان قرار می‌دهد.

● مکانیسم عمل

«دابیگاتران اتکسیلات» (Dabigatran Etexilate) پیش‌داروی «دابیگاتران» است که یک مهارکننده مستقیم ترومبین (فاکتور IIa) می‌باشد. «دابیگاتران اتکسیلات» فعالیت آنتی‌ترومبین ندارد و پس از مصرف توسط استراز سرمی به جزء فعال خود، دابیگاتران، تبدیل می‌شود که یک مهار کننده غیر پپتیدی قدرتمند رقابتی و قابل برگشت ترومبین بوده و هم ترومبین آزاد و هم ترومبین متصل به لخته را مهار می‌کند. دابیگاتران پس از مصرف، به سرعت از دستگاه گوارش جذب می‌شود. شروع فعالیت ضدانعقادی آن سریع بوده و حداکثر غلظت‌های پلاسمایی دابیگاتران ۵/۰ تا ۲ ساعت پس از مصرف خوراکی است. حدود ۸۰ درصد دارو بدون تغییر توسط کلیه‌ها دفع می‌شود. متوسط زیست‌دستیابی مطلق دابیگاتران ۵/۶ درصد است و ویژگی‌های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک آن اجازه تجویز دارو را به صورت دوز ثابت و بدون نیاز به پایش کوآگولاسیون می‌دهد.

● اندیکاسیون‌ها

▪ پیشگیری از VTE در جایگذاری توتال هیپ،

▪ پیشگیری از VTE در جایگذاری توتال زانو،

▪ درمان VTE،

▪ پیشگیری از سکته در فیبریلاسیون دهلیزی.

● نتایج یک پژوهش

RE-LY (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy)

این مطالعه تصادفی شده برای مقایسه دو دوز ثابت از دابیگاتران به روش کور با وارفارین در بیمارانی بود که فیبریلاسیون دهلیزی داشتند و در معرض افزایش ریسک برای سکته قرار داشتند. دوزهای مورد مطالعه دابیگاتران عبارت بودند از ۱۱۰ میلی‌گرم/دو بار در روز و ۱۵۰ میلی گرم/دو بار در روز؛ دوز وارفارین به صورت آزاد و تنظیم شده با دوز دابیگاتران انتخاب می‌شد. پیامدهای اولیه مطالعه عبارت بودند از سکته یا آمبولی سیستمیک. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از سکته، آمبولی سیستمیک و مرگ. نتیجه: هیچ‌کدام از دو دوز دابیگاتران از نظر پیامدهای اولیه سکته یا آمبولی سیستمیک از وارفارین پایین‌تر نبودند. به‌علاوه، دوز ۱۵۰ میلی‌گرم دابیگاتران از نظر سکته یا آمبولی سیستمیک از وارفارین برتر بود و دوز ۱۱۰ میلی گرم آن از نظر خون‌ریزی عمده برتر از وارفارین نشان داده شد.

مطالعات قبلی که به دنبال یافتن جایگزین مؤثری برای وارفارین در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی بودند، همگی با محدودیت‌های خاصی روبه‌رو بوده‌اند. ترکیب کلوپیدوگرل و آسپیرین، از آسپیرین تنها مؤثرتر ولی از وارفارین کمتر مؤثر بوده است. ایدراپارینوکس زیرجلدی، از وارفارین مؤثرتر بوده، ولی به میزان قابل‌توجهی با افزایش خطر خون‌ریزی همراه بود. زایملاگاتران، از نظر تأثیر بخشی و ایمنی مشابه وارفارین نشان داد، ولی هپاتوتوکسیک بود. در مطالعه کنونی، به دنبال اندازه‌گیری سریال عملکرد کبدی، هیچ شواهدی از هپاتوتوکسیسیته با دابیگاتران یافت نشد. از سویی، بدترین عارضه وارفارین، خون‌ریزی داخل جمجمه‌ای و به ویژه سکته هموراژیک، است. وارفارین در مقایسه با آسپیرین، خطر خون‌ریزی داخل جمجمه‌ای را دو برابر می‌کند، بنابراین، یافته‌های مطالعه کنونی مبنی بر اینکه میزان این عارضه با هر دو دوز دابیگاتران کمتر از یک سوم میزان آن با وارفارین و بدون کاهش تأثیر آن بر سکته ایسکمیک بود، نشان‌دهنده برتری مهم و بارز دابیگاتران بر وارفارین است. سودمندی دیگر دابیگاتران در رژیم دو بار در روز آن است، زیرا با توجه به نیمه عمر حذف آن که ۱۲ تا ۱۷ ساعت است، تجویز دو بار در روز آن از تغییرات در اثر آنتی‌کوآگولانتی آن می‌کاهد، به ویژه در مقایسه با اثر آنتی‌کوآگولانتی وارفارین که کنترل آن سخت است. وارفارین انعقاد خون را به طور گسترده‌ای مهار می‌کند (مهار فاکتورهای II،VII،IX وX و پروتئین C و پروتئین S)، اما دابیگاتران با مهار انتخابی ترومبین، ضمن داشتن اثر آنتی‌ترومبوتیک دیگر مکانیسم‌های هموستاتیک انعقاد خون را حفظ می‌نماید و در نتیجه، خطر خون‌ریزی را کاهش می‌دهد.

● نتیجه نهایی

دوز ۱۱۰ میلی‌گرم/دو بار در روز دابیگاتران، با میزان مشابه سکته و آمبولی سیستمیک با وارفارین و میزان کمتری از خون‌ریزی عمده نسبت به وارفارین همراه بود. دوز ۱۵۰ میلی‌گرم/دو بار در روز دابیگاتران، با میزان کمتر سکته و آمبولی سیستمیک نسبت به وارفارین، ولی میزان مشابهی خون‌ریزی عمده با وارفارین داشت.

نویسنده: دکتر محسن پرورش