داروهای ضد صرع در دوران بارداری

مقدمه

بیماری های همراه با حمله (SEIZURE ) تقریبا ۵/۰ تا ۱ درصد كل مردم و نیز خانمهای حامله را مبتلا می كنند. با این حساب فقط در آمریكا حدود ۸۰۰۰۰۰ تا ۱/۱ میلیون زن در سنین باروری بیماری تشنجی دارند. صرع عادی ترین اختلال نورولوژیك در دوران حاملگی را تشكیل می دهد. حملات و اختلالات اپی زودیك حركتی ، احساسی یا هوشیاری هستند كه با تخلیه های الكتریكی هم زمان ، نامناسب و افراطی در قشر مغز ایجاد می شوند. حملات به دو نوع عمومیت یابنده و پارشیال تقسیم می شوند كه در حملات پارشیال گرچه در ابتدا كانونهایی از سطح مغز دخیل هستند ولی امكان انتشار به كل مغز وجود دارد. با حملات عمومیت یابنده از همان آغاز كل مغز تحت تاثیر قرار می گیرد. گزارش شده كه ۵ درصد مردم در بعضی از مراحل زندگی خود دچار حمله می شوند. میزان بهبودی حتی بین افرادی كه هرگز تحت درمان قرار نمی گیرند بسیار بالا است. تقریبا ۱۵ درصد كل حملات در نتیجه یك علت مشخص مثل عفونت ، ضربه ، اختلالات متابولیكی یا یك ضایعه (Space – occupying ) بوده و در مقابل ۸۵ درصد حملات علت نامعلوم دارند یعنی علت ویژه ای را نمی توان برای آنها مشخص نمود. اپی لپسی یا صرع به صورت حملات راجعه و علت نامعلوم تعریف می شوند. تقریبا در ۶۰ تا ۷۰ درصد بیماران مبتلا به صرع با مصرف یك داروی ضد صرع (AED) حملات كنترل می شوند.
اثر حاملگی بر صرع
اغلب خانمهای مبتلا به صرع حاملگی های بدون حادثه را پشت سر می گذارند. اثر حاملگی روی فركانس حملات می تواند متغییر باشد. به موجب منابع مختلف ۱۵ تا ۵۰ درصد بیماران در طول حاملگی افزایش فركانس حملات و تقریبا در ۲۵ درصد بیماران كاهش فركانس حملات دیده می شود در حالی كه در درصد قابل توجهی از خانمها تغییری در فركانس حملات در دوران حاملگی ایجاد نمی شود. در مروری از ۲۷ مطالعه كه روی ۲۱۶۵ خانم حامله مبتلا به صرع انجام شده ، در
۲۴ درصد بیماران افزایش فركانس حملات ، در ۲۳ كاهش فركانس حملات و در ۵۳ درصد بیماران تغییری در فركانس حملات مشاهده نشده است. سن بیمار ، نوع حمله ، رژیم AED یا فركانس حملات در دوران قبل از حاملگی نمی توانند پیشگویی كننده تغییرات احتمالی در فركانس حملات برای یك خانم حامله باشند. محققین نتیجه گیری كرده اند كه خانمهایی كه قبل از حاملگی كمتر از یك حمله هر ماه ۹ ماه داشته اند در طول حاملگی با خطر افزایش فركانس حملات روبه رو نخواهند بود. بر عكس خانم هایی كه قبل از حاملگی بیش از یك حمله در ماه داشته باشند در دوران حاملگی افزایش فركانس حملات خواهند داشت. به علاوه بعضی از محققین گزارش كرده اند كه داشتن سابقه حملات مكرر قبل از حاملگی و بیماران مبتلا به اپی لپسی فوكالی ، در طول حاملگی بیشتر با خطر افزایش فركانس یا كثرت وقوع حملات روبه رو می شوند محققین دیگر این نتیجه گیری را تایید نمی كنند. اخیرا Sabers و همكارانش دریافته اند كه ۲۱ درصد از ۱۵۱ حاملگی در ۱۲۴ خانم مبتلا به صرع ، در طول حاملگی افزایش فركانس حملات داشته و این افزایش به نوع حمله بستگی ندارد. تصور می شود كه در بعضی از بیماران مصروع حامله عوامل متعددی در افزایش فركانس حمله ایفای نقش می كنند كه شامل عدم تبعیت از رژیم درمانی ، افزایش تهوبه ریوی ( كه موجب آلكالوز جبرانی خفیف می شود ) ، هیپوكالسمی ترقیقی ، كم شدن سدیم و منیزیم خون ، استرس عاطفی ، كمبود خواب ، تغییر در حركات دستگاه گوارش ، تهوع و استفراغ و تغییرات كبدی می باشند. در بعضی از مدلهای حیوانی استروژنها از طریق كم كردن آستانه تشنج و افزایش شدت حملات ، اپی لپتوژنیك ( صرع زا ) هستند. به علاوه مطالعات حیوانی نشان داده كه افزایش شدت غلظت گونادوتروپین می تواند باعث افزایش فركانس تخلیه های گهگیر در مغز شود. استروژن با افزایش تحریك پذیری ،گیرنده GABA A را تحت تاثیر قرار می دهد در حالی كه پروژسترون اثرات مهاری دارد. بنابراین حاملگی هم چنین بلوغ ، سیكل قاعدگی و یائسگی همگی مواردی هستند كه فعالیت حمله ای را تغییر می دهند.
كمبود خواب و استرس عاطفی می توانند حملات را افزایش دهند. به طور كلی حاملگی می تواند باعث كمبود خواب شود زیرا خانمها بعلت درد عضلانی اسكلتی احساس ناراحتی می كنند. به علاوه حاملگی همراه با فشار عاطفی و اضطراب است ، چون مادران تازه برای حوادث تغییر دهنده زندگی آماده می شوند. یكی از مهم ترین عوامل كه فركانس حملات را در حاملگی تحت تاثیر قرار می دهد تغییر در غلظت خونی AED است. غلظت خونی نرمال AEDs در دوران حاملگی كم می شود. بیشتر خانمها به خاطر ترس از تاثیر سوء داروی ضد صرع روی جنین خود و یا به علت ترس از این كه دارو تهوع یا استفراغ ایجاد كرده یا آنها را تشدید كند. از رژیم درمانی توصیه شده كمتر تبعیت می كنند. ممكن است در حاملگی كاهش جذب AEDs وجود داشته و باعث كاهش غلظت خونی دارو شود. استفراغ شدید جذب دارو را آسیب می زند. به علاوه ، افزایش مصرف كلسیم و داروی ضد اسید در حاملگی میتواند جذی داروهای ضد صرع را كاهش دهد. افزایش حجم توزیع و افزایش در كلیرنس كلیوی می تواند غلظت خونی دارو را كاهش دهد. مصرف مكمل اسید فولیك كه معمولا در دوران حاملگی تجویز می شود می تواند با افزایش آنزیم های كبدی كه منجر به افزایش متابولیسم AED می شود غلظت داروهای ضد تشنج را در خون كاهش دهد. توجه به این نكته مهم است كه گرچه غلظت توتال AED تقریبا در همه خانمها در دوران حاملگی كم می شود ، در اكثریت این خانمها فعالیت حمله زیاد نمی شود كه علت آن این است كه در حاملگی غلظت آلبومین خون كم می شود و در نتیجه درصد داروی آزاد افزایش می یابد. از آنجایی كه اكثر آزمایشگاه های اندازه گیری كننده غلظت داروها در خون ، غلظت توتال داروها را اندازه گیری می كنند باید قبل از اقدام به تغییر در دوز داروها ، وضعیت بالینی بیمار بررسی شود. كاهش در غلظت توتال پلاسمایی یك AED ، به طور اتوماتیك بیانگر این نیست كه باید دوز داروی ضد صرع را افزایش داد. باید در نظر داشت كه غلظت داروی آزاد است كه كنترل حملات و اثرات روی سیستم عصبی مركزی را اعمال می كند.
اگر بیمار حامله عاری از حمله باشد بعضی از متخصصین زنان غلظت AED را هر سه ماهه اندازه گیری می كنند. هر وقت بیماری نشانه های مسمومیت دارویی نشان دهد حتی اگر غلظت خونی توتال دارو پایدار باشد باید دوز دارو كاهش داده شود زیرا ممكن است غلظت داروی آزاد افزایش یافته باشد. چهار تا پنج نیمه عمر طول می كشد تا پس از تغییر دوز غلظت پایدار جدید برقرار شود ، لذا پزشك باید از اندازه گیری غلظت خونی زودتر اجتناب كند. وقتی غلظت خونی دارو اندازه گیر شود و خون گیری درست قبل از مصرف دارو انجام گیرد تا غلظت تراف اندازه گیری شده باشد. و بالاخره ، ذكر این نكته مهم است كه ممكن است غلظت خونی AEDs به علت كاهش كلیرنس كلیوی و حجم توزیع در طول چند هفته اول پس از زایمان افزایش سریع داده باشد. به علاوه ، پس از زایمان تبعیت ما در برای استفاده از دارو زیادتر می شود زیرا ترس از خطر عوارض جانبی برای جنین منتفی شده است. بنابراین ، به ویژه اگر در دوران قبل از زایمان ، دوز دارو افزایش یافته باشد پس از زایمان ممكن است نیاز به كاهش سریع دوز دارو وجود داشته باشد.اثر صرع بر حاملگی
اگرچه اكثریت خانمهای مبتلا به صرع حاملگی های بدون مخاطره ای را خواهند داشت ولی از بعضی از مطالعات در خانمهای مبتلا به صرع در مقایسه با گروههای كنترل نتایج بد حاملگی گزارش شده است. این نتایج سوء شامل زایمان زودرس ، تولد بچه با وزن كم ، دور سركوچك تر ، تولد نواد مرده ، شاخص آپگار كم ، پرده اكلامپسی ، زایمان با سزارین ، نقص های مادرزادی و مرگ و میر نزدیك زایمان می باشند. خانم های حامله مبتلا به صرع كه از داروهای ضد صرع استفاده می كنند به جای ۲ الی ۳ درصد احتمال وقوع ذكر شده برای خانمهای عادی ، میزان ناهنجاری مادرزادی ۴ تا ۸ درصد می باشد. هم چنین خطر نقص های مادرزادی جزیی نیز دو برابر می شود.
فرض بر این است كه علاوه بر مصرف AED عوامل دیگری مثل حملات مارد ، ارثی بودن صرع مارد ، ترومای فیزیكی ضمن حملات ، وضعیت اجتماعی ـ اقتصادی نامطلوب مسؤول افزایش میزان نقص های مادرزادی هستند. با وجود این ، اغلب محققین عقیده دارند كه حملات مارد در طول حاملگی اثری روی كثرت نقص مادرزادی بچه های این مادرها ندارد. توافق عام بر این است كه مسؤول اصلی برای نتایج سوء حاملگی در مادران مبتلا به صرع ،به ویژه افزایش نقص های مادر زادی در جنین AEDs مصرف شده در درمان صرع می باشد نه خود صرع.
مصرف AEDsدر حاملگی
همه داروهای ضد صرع از جفت عبور می كنند و لذا تاا حدودی خطر ناقص الخلق زایی دارند. نتیجه مطالعه انجام شده توسط Holmes و همكارانش فرضیه مسؤول بودن AEDs برای نقص های مادرزادی در بچه های مادران مبتلا به صرع را تایید می كند. در این مطالعه آینده نگر كه از سال ۱۹۸۶ تا ۱۹۸۸ انجام شده ، سه گروه از خانمها از لحاظ نتایج حاملگی بررسی شده اند. گروه اول شامل ۱۸۰ خانم مصروع بودند كه تحت درمان با AEDs بودند. گروه دوم شامل ۲۱۸ بیمار مصروع بودند كه هیچ گونه AEDs دریافت نمی كردند. گروه سوم شامل ۹۷۹ خانم كنترل بودند. در این مطالعه ، بین انواع صرع هایی كه آنها داشتند تفاوتی وجود نداشت. در بین بچه هایی كه تحت تاثیر AEDs بودند در مقایسه با بچه های مادران گروه دوم و سوم افزایش قابل توجهی در وجود نقص های ماژور ، میكروسفالی یا تاخیر رشد وجود داشت. از طرف دیگر از لحاظ آماری تفاوت قابل توجهی بین بچه های گروه ۲ و ۳ وجود نداشت. یكی از موارد خدشه این مطالعه این بوده كه تكرر حملات بین دو گروه اپی لپتیك متفاوت بوده است. به طوری كه ۵۰ درصد خانمهای مبتلا به صرعی كه داروی ضر صرع می خورند حمله را تجربه كردند در صورتی كه فقط ۱۰ درصد مادرانی كه تحت درمان با دارویی نبودند كه طول حاملگی حمله داشتند. در یك مطالعه جدید روی ۲۱۱ خانم مبتلابه صرع و ۳۵۵ كنترل سالم ، نتایج حاملگی به ور آینده نگر بررسی شده است. ۱۷۴ حاملگی در مادران مبتلا به صرع برای آنالیز وجود داشته كه ازز این تعداد ۱۵۹ مورد AEDs دریافت كرده است. نشان داده شد كه در خانمهایی كه در معرض داروهای ضد صرع نبودند هیچ نوع نتیجه غیر طبیعی به صورت مرگ یا ناهنجاریهای مادرزادی در بچه های آنها اتفاق نیفتاده در حالی كه در ۱۵۹ خانم مصروع كه تحت درمان با AEDs بودند ۷/۱۰ درصد نتایج غیر طبیعی در مقایسه با ۴/۳ درصد در گروه كنترل داشته اند كه این تفاوت از لحاظ آماری معنی دار می باشد. در این مطالعه ، بین تكرر حملات و نتایج سوء هم خوانیی وجود نداشته است. در یك مطالعه بزرگ كه در چند موسسه روی ۹۰۲ خانم مصروع انجام شده وقوع نقص مادرزادی در بچه های مادران تحت درمان با AED تقریبا پنج برابر خانمهی مصروعی بوده كه دارویی دریافت نكرده اند.
دلیل دیگری دال بر تراتوژن بودن AEDs این است كه هر چه غلظت خونی آنها در مادر زیاد می شود میزان ناهنجاری در بچه ها نیز زیاد می شود و وقتی یك داروی دیگر به رژیم دارویی مادر اضافه می شود میزان ناهنجاری در بچه ها نیز افزایش می یابد. وقتی دو داروی ضد صرع مصرف می شوند ایجاد ناهنجاری مادر زادی تا ۵/۵ درصد زیاد می شود و وقتی سه تا ۴ داروی ضد صرع با هم مصرف می شوند میزان ناهنجاری به ترتیب ۱۱ و ۲۳ درصد افزایش می یابد. این ارقام را می توان با ۲ درصد در مردم عادی و ۳ درصد با مادرانی كه با یك AED درمان می شوند مقایسه كرد. اخیرا نشان داده شده كه در بچه هایی كه مادر آنها در طول حاملگی با AEDs درمان شده اند تغییرات طولانی مدت در نوار مغزی (EEG) آنها وجود دارد. Iqs نیز با افزایش تعداد AED كم می شود در حالی كه تغییرات EEG به تعداد حملات مادر در دوران حاملگی ارتباطی ندارد. و بالاخره این كه زمان در معرض AED قرار گرفتن در دوران جنینی مهم است. نقص های مربوط به مجرای عصبی موقعی ایجاد می شود كه تماس با بعضی AEDs از هفته های ۵ تا ۶ پس از آخرین پریود قاعدگی (LMP) باشد. شكاف كام و لب شكری به ترتیب موقعی ایجاد می شوند كه تماس جنینی با دارو قبل از هفته ۷ و هفته ۱۰ از LMP باشد. بیماری قلبی مادرزادی موقعی ایجاد می شود كه تماس با دارو قبل از هفته ۸ از LMP باشد. اگر خانم مصروعی به مدت بیش از ۲ سال حمله نداشته باشد پزشك باید قل از حامله شدن او ، قطع مصرف دارو را تحت بررسی قرار دهد. اگر بیماری داروی ضد صرع مصرف می كند كمال مطلوب این است كه بیمار تحت درمان با كمترین تعداد دارو و با كم ترین دوز مورد نیاز برای كنترل حملات باشد.
مكانیسم های ناقص الخلقه زایی AED
مكانیسم های متعدد برای توضیح ناقص الخلقه زایی AEDs متصور است. یكی از آنها ایجاد اپوكسایدهای سمی به عنوان متابولیت AEDs می باشد. به عنوان مثال ، ضمن متابولیسم فنی تویین ، اپوكسایدهای ناپایدار ساخته می شوند كه این مواد دارای اثرات ناپایدار ساخته می شوند كه این مواد دارای اثرات موتاژیك در مطالعات حیوانی و انسانی بوده اند. این مواد برای غیر سمی شدن نیاز به آنزیمهای اپوكساید هیدرولاز دارند كه ممكن است در بعضی از جنین ها از لحاظ ژنتیكی وجود نداشته و یا كمبود آنها وجود داشته باشد و همین موضوع باعث شود كه وقتی این جنین ها در معرض AEDs قرار می گیرند حساس به ناهنجاریهای مادرزادی باشند. مكانیسم های دیگری نیز ممكن است دخیل باشند زیرا در جنین هایی كه در معرض مفنیتوئین قرار گرفته اند ( كه متابولیسم آن متابولیت اپوكسایدی نمی كند ) نیز آسیب جنینی ایجاد شده است.متابولیسم بعضی از AEDs منجر به ساخته شدن رادیكالهای آزاد می شوند كه می توانند به ملكولهای سلولی مثل DNA و پروتئین ها متصل شده و اثر سیتوتوكسیك ایجاد كنند ، زیرا همانندسازی ، سنتز RNA و تقسیم سلولی و cell migration را مختل می كنند. بنابراین ایجاد رادیكالهای آزاد ضمن متابولیسم AED می تواند یك مكانیسم علی البدل باشد كه به وسیله آن ناهنجاریهای مادرزادی در خانمهای مصروع زیاد می شود. در متابولیسم فنی تویین ، حد واسط های رادیكال آزاد تولید می شوند. در مطالعات حیوانی ، پیش مداوای موش های حامله با تركیباتی كه باعث كم شدن رادیكالهای آزاد فنی تویین می شوند باعث كم شدن تعداد شكاف كام و لب شكری در نوزادان آنها شده است. به علاوه عقیده بر این است كه گلوتاتیون حد كونژوگاتهای غیر سمی ، فاقد سمیت می كند. مطالعات نشان داده اند كه موادی كه تولید گلوتاتیون را مهار می كنند میان آسیب جنین توسط فنی تویین را افزایش می دهند. بعضی از جنین ها ممكن است مقدار آنزیمهای جاروب كننده رادیكالهای آزاد را كم داشته باشند و لذا در آنها به علت نقص های ژنتیكی مقدار رادیكالهای آزاد خودی زیادتر باشد كه این جنین ها ممكن است بیشتر در معرض خطر نقص های مادرزادی باشند. پلی تراپی به خاطر اثرات تجمعی روی ناهنجاریهای مادر زادی داشته باشد.
اثرات آنتی فولات AEDs نیز می تواند در ناقص الخلقه زایی آنها دخیل باشد. AEDs میتوانند غلظت خونی فولات را از طریق افزایش سرعت متابولیسم فولات در كبد كاهش دهند. در خانمهایی كه مبتلا به صرع نیستند كمبود فولات همراه با نتایج سوء حاملگی و ناهنجاریهای جنینی مثل نقص های مجرای عصبی و Ventricuseptal می باشد. در خانمهای حامله مبتلا به صرع ، كمی غلظت فولات در گلبولهای قرمز همراه با افزایش میزان ناهنجاری در بچه های آنهابوده است ولی كمبود اسید فولیك نمی تواند توضیح كافی برای این مورد باشد زیرا فنی توئین و باربیتورانها بیشترین تاثیر را در ایجاد كمبود اسید فولیك دارند در حالی كه كمترین خطر برای نقص های مجرای عصبی ایجاد می كنند. در حالی كه والپروات و كاربامازپین كه بیشترین میزان نقص های مجرای عصبی را دارند كمترین اثر را روی پارامترهای مقداری اسیدفولیك دارند. مكمل فولات با دوز ۴/۰ میلی گرم در روز خطر نتایج سوء جنینی را در خانمهای بدون صرع كاهش می دهد. برای كم كردن خطر neural tube defects مكمل فولات باید بین روزهای ۱ و ۲۸ آبستنی كه زمان بسته شدن neuropore خلفی لوله عصبی است مصرف شود. سالم بودن آن خانمهایی كه داروهای ضد صرع دریافت می كنند نا معلوم است. بعضی از محققین عقیده دارند كه خانمهای تحت درمان با AEDs ، تا موقعی كه تجربیات بالینی كنترل شده نشان دهند كه اسیدفولیك موثر بوده و بدون هر گونه اثر سوء روی جنین است نباید عموما با دوزهای بالای اسیدفولیك درمان شوند. مصرف اسیدفولیك می تواند فعالیت آنزیم های میكروزومی كبدی را افزایش داده و غلظت AED را پایین بیاورد. كالج مامایی و زنان آمریكا می گوید كه به نظر مناسب می رسد كه زنان تحت درمان با AEDs كه به طور ویژه ای در خطر نقص لوله عصبی هستند ( یعنی والپروات و كاربامازپین دریافت می كنند ) دوز اسیدفولیك معادل ۴ میلی گرم در روز قبل از حاملگی دریافت كنند. علی رغم دلیل واضح برای سودمندی در این افراد ، دیگران روزانه ۴ تا ۵ میلی گرم مكمل فولات به مدت سه ماه قبل از حاملگی و در طول سه ماهه اول توصیه كرده اند.
مداوا با ضد صرع ها
به نظر نمی رسد كه ناهنجاری مادر زادی ویژه ای مختص یك AED ویژه ای باشد. اولین سیندرم ایجاد شده با یك AED ، سیندرم fetal trimethadione بوده است. سیندرم های مشابهی با مصرف سایر AEDs شرح داده شده كه مشخصات آن ها به قدری شبیه هم هستند كه یك عنوان كلی fetal anticonvulsant syndrome تقریبا برای هر AED به كار رفته است كه عمدتا شامل ناهنجاری های دهانی صورتی ، قلبی عروقی و انگشتی می باشند. شكاف های دهانی صورتی معمول ترین ناهنجاری های گزارش شده در فرزندان مادران مصروع هستند كه با AEDs درمان می شوند. این ناهنجاری ها ۳۰ درصد همه ناهنجاری های ماژور را تشكیل می دهند. نقص های قلبی و اسپینابی فیدا به ترتیب در ردیف دوم و سوم هستند. اسیدوالپروئیك در ۱ تا ۲ درصد موارد ایجاد اسپینابی فیدا كرده و كاربامازپین در ۵/۰ تا ۱/۰ موارد همراه با خطر ایجاد نقص های لوله عصبی است. علاوه بر این ، سیندرم های متعددی كه شامل ناهنجاری های جزیی می باشند با مصرف AEDs در جنین ایجاد شده اند.
فنی توئین
یك ضد صرع هیدانتوئینی است. سایر داروهای این گروه شامل اتوتوئین ، مفنیتوئین و فناسماید هستند. فنی توئین برا ی درمان حملات پارشیال تونیك ـ كلونیك و استاتوس اپی لپتیكوس به كار می رود. دوز معمولی آن ۳۰۰ تا ۶۰۰ میلی گرم در روز است كه در سه دوز منقسم مصرف می شود. اگر از فرآورده های مداوم آزادكننده استفاده شود یك تك دوز آن می تواند مناسب باشد. غلظت درمانی آن ۱۰ تا ۲۰ میكروگرم در میلی لیتر است. بیش از ۹۰ درصد آن به پروتئین متصل می شود. فنی توئین در كبد متابولیزه می شود و آنزیم های اكسیداتیو میكروزوم كبدی را تحریك می كند. اثرات سمی آن شامل بی نظمی حركات (آتاكسی) ، چرخش كره چشم ، تهوع ، هیپرپلازی لثه ، افسردگی ، كم خونی مگالوبلاستیك و بی نظمی حركات قلب است.
خطر ناهنجاری های مادرزادی ماژور با این دارو ۲ تا ۵ درصد است كه شامل نقص های قلبی در دیواره بین دو بطن ، شكاف های دهانی صورتی و نقص های ادراری تناسلی هستند. سیندرم فتال هیدانتوئین اولین بار توسط Hanson و Smith در سال ۱۹۷۵ شرح داده شد. خطر سیندرم فتالهیدانتوئین در جنینی كه در معرض فنی توئین قرار گرفته باشد تقریب ۱۰ درصد است. این سیندرم مجموعه ای از ناهنجاری های جزیی شامل ناهنجاری های جمجمه ای صورتی ( بینی كوتاه ، پل بینی پهن ، لب های پهن ) هیپرتلوریسم ( فاصله زیاد بین قسسمت های مختلف بدن )، پتوزیس ( افتادگی پلك ها ) ، چین های گوشه داخل چشم ( epicanthal folds) ، گوش های low –set و ناهنجاری های اندامی مثل هیپوپلازی فاصله بین انگشتان ، فقدان ناخن ها و چین های تغییر یافته كف است می باشند . علاوه بر این ، تاخیر در رشد جنین نیز گزارش شده است. فنی توئین می تواند به عنوان مهار كننده رقابتی انتقال جفتی ویتامین K عمل كند و این منجر به كاهش فاكتورهای انعقادیی IX ‘ VII’II و X در جنین می شود . فنی توئین هم چنین متابولیسم فاكتورهای انعقادی در كبد جنین را افزایش می دهد. كاهش ایجاد شده در فاكتورهای انعقادی جنین همراه با افزایش خطر خونریزی در نوزاد است. برای جلوگیری از این كوآگولوپاتی ، بعضی از مصرف مكمل ویتامین K خوراكی ( ۱۰ میلی گرم در روز ) در خانم های حامله مصروع در ماه آخر حاملگی و تزریق ویتامین K به نوزاد موقع تولد طرفداری می كنند. فنی توئین در طبقه بندی مصرف داردها در دوران حاملگی در گروه D قرار دارد و مصرف آن در دوران شیردهی منعی ندارد . غلظت آن در شیر ۱۵ درصد غلظت آن در خون مادر است.كاربامازپین
یك ایمینواستیلبن است كه در درمان همه انواع حملات بجز صرع كوچك مصرف می شود. این دارو بیشتر در درمان صرع سایكوموتور ( لوب تمپورال ) و صرع بزرگ مصرف می شود. دوز آن ۲۰۰ تا ۱۲۰۰ میلی گرم در روز و غلظت درمانی آن ۴ تا ۱۲ میكروگرم در میلی لیتر است. اثرات جانبی وابسته به دوز كاربامازپین شامل سرگیجه ، سردرد ، تهوع ، خواب آلودگیی ، نوتروپنی و هیپوناترمی است. در یك مطالعه روی ۷۲ زن مبتلا به صرع كه كاربامازپین مصرف می كردند وقوع ناهنجاری های مادرزادی افزایش داشته است. ۱۱ درصد وقوع نقص های كرانیوفاسیال ، ۲۶ درصد وقوع هیپوپلازی انگشت و ۲۰ درصد وقوع تاخیر در تكامل گزارش شده است. این مجموعه اثرات جنینی به نام سیندرم fetal carbamazepine نامیده شده و خیلی شبیه به نقص مادرزادی دیده شده در سیندرم fetal hydantion است. علاوه بر این ، مصرف كاربامازپین توسط مارد همراه با وقوع اسپینابی فیدا بوده است. با آنالیز همه اطلاعات موجود درباره زنان حامله ای كه كاربامازپین دریافت می كردند نتیجه گیری شده كه تماس جنین با كاربامازپین تقریبا همراه با خطر ۵/۰ تا ۱ درصد اسپینابی فیلدا است.
كابامازپین مثل فنی توئین در كبد متابولیزه شده و آنزیم های میكروزمال كبدی را افزایش می دهد. به علاوه كاربامازپین با فاكتورهای انعقادی وابسته به ویتامین k مداخله كرده و باعث خونریزی در نوزاد می شود.
مصرف كاربامازپین در دوران شیردهی منعی ندارد. غلظت دارو در شیر ۲۵ تا ۷۰ درصد غلظت آن در خون مارد است. بنا به گزارش گروه كار WHO درباره Human lactation مصرف آن در دوران شیردهی احتمالا سالم است. در طبقه بندی مصرف داروها در دوران حاملگی كاربامازپین در pregnancy eategory C قرار دارد .
فنوباربیتال
یكی از پرمصرف ترین AEDs از گروه باربیتورات ها است. از باربیتورات ها ، فنوباربیتال ، مفوباربیتال و متاباربیتال در درمان صرع به كار رفته اند. فنوباربیتال در درمان حملات تونیك ـ كلونیك عمومیت یابنده و پارشیال و هملات مكرر صرع به كار می رود. این دارو با دوز ۶۰ تا ۲۴۰ میلی گرم در روز مصرف شده و غلظت درمانی آن در محدوده ۱۰ تا ۴۰ میكروگرم در میلی لیتر است. اثرات جانبی وابسته به دوز فنوباربیتال شامل خواب آلودگی ، آتاكسی ، چرخش كره چشم ، خستگی ، بی میلی و افسردگی است. فنوبارربیتال در كبد متابولیزه شده و آنزیم های اكسیداتیو میكروزمال كبدی را تحریك می كند. تماس جنین با فنوربابیتال همراه با ناهنجاری های ماژور مثل نقص های مادرزادی قلبی و شكاف دهانی صورتی می شود. سیندرم fetal phenobarbital با مشخصات دیسمورفیك مشابه با سیندرم fetal hydantoin است. تماس جنین با فنوربابیتال هم چنین همراه با كاهش تكامل هوشی و شناختن در نوزاادان و بچه ها می شود. مصرف فنوربابیتال توسط مادر در طول حاملگی می تواند منجر به خونریزی در نوزاد و سیندرم
قطع در نوزاد پس از زایمان می شود. علایم قطع شامل تحریك پذیری است و تقریبا در روز هفتم زندگی شروع شده و معمولا ۲ تا ۶ هفته ادامه دارد. مصرف فنوباربیتال در مادران شیرده ممكن است منجر به خواب آلودگی نوززاد شده و وقتی شیردهی قطع می شود باعث بروز علایم قطع در بچه شود. در صورت ایجاد سدیشن ( تسكین روانی ) در نوزاد باید شیردهی قطع شود. در طبقه بندی داروها در دوران حاملگی فنوباربیتال در گروه D قرار دارد.
پریمیدون
پریمیدون در كبد به فنوباربیتال و فنیلاتیل مالون آمید ( PEMA) متابولیزه می شود كه همه این مواد اثر ضد تشنجی داشته و علیه حملات تونیك ـ كلونیك عمومیت یابنده و پاشیال موثرند. این ها ممكن ااست حملات مقاوم به فنوباربیتال را كنترل كنند. پریمیدون با دوز ۵۰۰ تا ۲۰۰۰ میلی گرم در روز برای ایجاد غلظت درمانی حدود ۵ تا ۱۲ میكروگرم در میلی لیتر مصرف می شود. اثرات جانبی وابسته به دوز آن شامل خستگی ، افسردگی ، سایكوز ، تهوع ، آتاكسی و چرخش كره چشم هستند. از آنجایی كه مطالعاتی با پریمیدون تنها وجود نداشته درباره تراتوژنیسیته آن اطلاعات چندان وجود ندارد. فقط در مواردی از تماس جنین با پریمیدون مشخصات دیسمورفیك شبیه سیندرم fetal hydantoin گزارش شده است. نقص های مادرزادی قلبی ، شكاف های دهانی صورتی و میكروسفالی با مصرف این دارو همراه بوده است. مثل فنوباربیتال ، مصرف این دارو همراه با سیندرم قطع نوزاد و هموراژی بوده است. پریمیدون در خانم خای حامله باید با احتیاط مصرف شود. در واقع گروه كار WHO درباره Human lactation مصرف این دارو را به عنوان داروی ناسالم در خانم های شیرده تقسیم بندی كرده است. خواب آلودگی جنین ، هیپوتونی و مشكلات تغذیه در اطفال شیرخوار در معرض پریمیدون گزارش شده است.
اسیدوالپروئیك
این دارو در درمان حملات صرع كوچك و بزرگ مصرف می شود. دوز روزانه آن ۱۵ میلی گرم برای هر كیلوگرم وزن بدن در ۳ یا ۴ دوز منسقم است. غلظت درمانی آن ۵۰ تا ۱۰۰ میكروگرم در میلی لیتر است. اثرات جانبی وابسته به دوزان شامل سوءهاضمه ، تهوع ، لرزش ، افزایش وزن ، طاسی و ادم محیطی می باشند.اطفال در معرض اسیدوالپرئیك ۱ تا۲ درصد در خطر اسپینابی فیدا هستند. نقص لوله عصبی بیشتر در ناحیه lumbosacral ( كمری خاجی ) است. همچنین نقص های قلبی ، شكاف های دهانی صورتی و ناهنجاری های ادراری تناسلی ایجاد می كند. سیندرم fetal valproate با مشخصات دیسمورفیك مثل چین های اپی كانتال ، حدقه های كم عمق ، هیپرتلوریسم ، گوش های low – set پل بینی پهن و نوك بینی سربالا ، میكروسفالی و غیره مشخص می شود. اسیدوالپرئیك در كبد متابولیزه می شود و یك مهار كننده آنزیم های میكروزمال كبدی است. همراه با خونریزی در نوزاد و آسیب كبدی است. مصرف اسیدوالپروئیك توسط مادر شیرده منعی ندارد و غلطت آن در شیر ۱۵% غلظت خونی آن است. ااسیدوالپروئیك جزء pregnancy catogory D است.
اتوسوكسیمید
این دارو و تركیبات وابسته به آن مثل فن سوكسیمید و مت سوكسیمید تركیبات سوكسین ایمیدها می باشند. اتوسوكسیمید برای درمان صرع كوچك ساده به كار می رود. دوز آن ۵۰۰ تا ۲۰۰۰ میلی گرم در روز در دوزهای منقسم برای ایجاد غلظت درمانی ۴۰ تا ۱۰۰ میكروگرم در میلی لیتر مصرف می شود. اثرات جانبی وابسته به دوز شامل تهوع ، استفراغ ،بی اشتهایی ، تحریك پذیری ، سردرد ، خواب آلودگی و درد شكمی می باشند. مصرف این دارو توسط مادر در دوران حاملگی می تواند همراه با بیماریهای قلبی مادرزادی ، شكاف دهانی صورتی و هیدروسفالی باشد. تماس جنین با این AED همچنین همراه با خونریزی در نوزاد می باشد. مصرف این دارو توسط مادران شیرده باعث كم شدن قدرت مكیدن نوك پستان و تحریك پذیر شدن نوزاد می شود. آكادمی پدیاتریك آمریكا رأی بر سازگار بودن مصرف این دارو در درمان مادران شیرده داده است. جزء گروه C در حاملگی است.
كلونازپام
یك بنزودیازپین است كه در درمان حملات میوكلونیك مقاوم به كار می رود. دوز شروع آن ۵/۱ میلی گرم در روز است كه نباید به بیشتر از ۲۰ میلی گرم در روز برسد. در نوشتجات موجود غلظت درمانی مشخصی وجود ندارد. مصرف كلونازپام به خاطر ایجاد خواب آلودگی خستگی و
سرگیجه و به خاطر توانایی آن برای ایجاد تحمل دارویی محدود است. اشاره شده كه مصرف آن توسط مادر خطر نقص های مادرزادی قلبی را زیاد می كند ولی دلیل قطعی درباره تراتوژنیسیته آن در انسان وجود ندارد. كلونازپام باید در مادران شیرده با احتیاط مصرف شود زیرا خطر ایجاد آپنه در نوزاد وجود دارد. آكادمی طب اطفال آمریكا مصرف با احتیاط بنزودیازپین ها را توصیه كرده ولی هیچ گونه اثر جانبی گزارش نشده است. باید به دقت تضعیف CNS یا آپنه ( وقفه تنفسی ) در مادر شیرده زیر نظر باشد. در گروه C دوران حاملگی قرار دارد. دیازپام عمدتا در درمان حملات حاد و حملات مكرر و طولانی به كار می رود. استاتوس اپی لپتیكوس می تواند در زنان مصروع و غیر مصروع رخ دهد و می تواند منجر به آسیب برگشت ناپذیر مغز یا مرگ در مادر و یا جنین شود. دیازپام داروی انتخابی در درمان استاتوس اپی لپتیكوس است.
داروهای ضد صرع جدید
AED ایده آل باید وقتی تنها مصرف می شود كه بتواند حملات را به طور كافی كنترل كرده ، اتصال به پروتئین كم داشته یا نداشته باشد ، سیستم سیتوكرم ۴۵۰ ـ P كبدی را به كار نگیرد ، متابولیت اپوكساید ایجاد نكند و روندهای بیولوژیك واسطه گری شده توسط فولات را تغییر ندهد. از داروهای ضد صرع جدید می توان به فلبامات ، گاباپنتین ، لاموتریجین ، اوكسی كاربامازپین ، توپی رامیت ، تیاگابین و ویگاباترین اشاره كرد. فلبامات توسط FDA آمریكا برای منوتراپی تایید شده بود ولی سپس با توجه به ایجاد آنمی آپلاستیك و نارسایی كبدی مصرفش شدیدا محدود شد. این دارو یك مهار كننده سیستم سیتوكرم ۴۵۰ ـ P است. به پروتئین متصل نشده یا خیلی كم متصل می شود و متابولیك اپوكساید قابل توجهی ایجاد نمی كند.
گاباپنتین در آمریكا به عنوان درمان كمكی برای حملات پارشیال و حملات تونیك ـ كلونیك بعدا عمومیت یابنده وارد بازار شد. این دارو آزادشدن دوپامین در سیستم عصبی مركزی را مهار می كند. گاباپنتین از لحاظ ساختمانی شبیه GABA است ولی با گیرنده های GABA تركیب نمی شود و اثری روی سیستم سیتوكرم ۴۵۰ ـ P ندارد و ایجاد متابولیت هایی اكساید قابل توجه نمی كند. در گروه C داروها در حاملگی قرار میگیرد. اطلاعی درباره ترشح آن به داخل شیر وجود ندارد.
لامونریجین به صورت منوتراپی در صرع پارشیال تراتولوژی در حیوانات نشان داده كه ناهنجاری مادرزادی در حیوانات ایجاد نمی كند. با دوزهای زیاد در جوندگان حامله باعث تاخیر در استخوانی شدن و كاهش وزن شده است. لاموتزیجین یك مهار كننده دی هیدروفولات ردوكتاز بوده و غلظت فولات در جنین را كاهش می دهد و لذا مصرف آن در انسان ممكن است منجر به سمیت تكاملیی شود. كارهای مقدماتی ۶ درصد نقص مادرزادی را در جنین ها ایجاد كرده است. لاموتریجین به پروتئین متصل نشده. روی سیستم سیتوكرم ۴۵۰ ـ P اثری نداشته و به نظر نمی رسد كه متابولیت های اپوكساید به مقدار قابل توجه ایجاد كند. لاموتریجین داخل شیر ترشح می شود ولی اثرات آن در بچه های شیرخوار نامعلوم است. جزء PREGNANCY CATEGORY C می باشد. بسیاری از صاحب نظران پیشنهاد كرده اند كه از مصرف AEDs جدیدتری تا موقعی كه سلامتی آن ها كاملا تایید نشده اجتناب شود.
منابع ۱. Ellsworth AJ. Et al. Medical drug reference mosby ۲۰۰۱.
۲. Nakane Y. et al. Multi – istitutional study on the teratatogenicity and fetal toxicity of antiepileptic drugs; a report of a collaborative study group in Japan Epilepsia ۱۹۸۰;۲۱:۶۶۳-۶۸۰.
۳. Wylen M. et al. Anticonvulsants in pregnancy in : Drug therapy in pregnancy ( Yankowitz. J. et al ) ۲۰۰۱ : ۲۲۱ – ۲۳۰.
دكتر مرتضی ثمینی

منبع : بنياد انديشه اسلامي