اثر مهار کننده پروتی زوم

اختلال استخوانی یکی از مهمترین عوامل ناتوانی بیماران میلومی است وابستگی پیچیده ای بین اختلال استخوانی و رشد سلول های سرطانی میلوم وجود دارد که حلقه ی معیوبی را ایجاد می کند اخیراً نشان داده شده که بازدارنده ی پروتی زوم در تشکیل استخوان سهم مهمی دارد

اختلال استخوانی یکی از مهمترین عوامل ناتوانی بیماران میلومی است. وابستگی پیچیده‌ای بین اختلال استخوانی و رشد سلول‌های سرطانی میلوم وجود دارد که حلقه‌‌ی معیوبی را ایجاد می‌کند. اخیراً نشان داده ‌شده که بازدارنده‌ی پروتی ‌زوم در تشکیل استخوان سهم مهمی دارد.

نتایج بررسی‌های پیش‌ بالینی و بالینی حاکی از آن‌ است که بازدارنده‌ی پروتی ‌زوم به‌نام bortezomib اثرات مفیدی در تحریک استئوبلاست‌ها، دیفرانسیاسیون آنها در تشکیل استخوان‌سازی داشته و مانع از فعالیت استئوکلاست‌ها و تحلیل استخوان می‌شود. این دارو مانع از اختلال تعادلی استئوبلاست‌ها، استئوکلاست‌ها در این بیماری می‌گردد. مضافاً این‌که bortezomib فعالیت اثر استئوبلاست‌ها را تحریک کرده استخوان‌سازی را تشدید می‌نماید.

این اثر احتمالاً با کاهش dickkopf-۱ و در نتیجه‌ افزایش استخوان‌سازی می‌گردد. نشانه‌ی آن افزایش الکالن فسفاتاز اختصاصی استخوانی و استئوکالسین می‌باشد. علاوه بر این bortezomib اثر مستقیم در از بین بردن سلول‌های میلومی به‌تنهائی و یا تشریک مساعی با سایر دارو‌های سایتو‌توکسیک دارد.

اختلال استخوانی در بیماری میلوم در نتیجه‌ی تخریب استخوانی است که استخوان‌سازی جدید قادر به ترمیم و یا جبران آن نمی‌باشد. تقریباً ۸۰% بیماران عوارض استخوان از قبیل درد استخوانی، ضایعات استئولیتیک، شکستگی خود‌به‌خودی استخوانی و هیپرکالسیمی پیدا می‌کنند.

تخریب استئولیتیک استخوانی مهمترین عامل ناتوانی بیماران در حرکت و کیفیت زندگی آنها می‌باشد. مهمتر از این ضایعات استخوانی حتی در بیمارانی که سالها بدون علایم asymptmolic هستند ترمیم ‌ناپذیر است .

● مکانیسم اختلال در سیستم استخوانی بیماران گرفتار به میلوم

در پاتو‌فیزیولوژی میلوما در سالهای اخیر بررسی‌های وسیعی انجام شده‌است. نتایج بررسی هیستومورفومتریک (Histomorphometric) نشان ‌داده که سلول‌های میلومی مشوق استئوکلاستها و تحلیل استخوانی و بازدارنده‌ی استئوبلاستها در تشکیل استخوانی می‌باشند (شمای ۱).

در حالت طبیعی فعال‌ کننده گیرنده‌ی عامل هسته‌ای(Facto-kappa-B ligant) RANKL و گیرنده‌ی Osteoporotegezin (OPG) وابسته به آن مسوول تنظیم ایجاد استئوکلاست‌ها و فعالیت آنها در تحلیل استخوانی می‌باشد. سلول‌های میلومی باعث از هم گسیختگی بین RANKL و OPG توسط افزایش RANKL و کاهش OPG می‌گردد.

افزایش RANKL به نفع فعالیت استئوکلاست‌ها و در نتیجه افزایش تحلیل (Resoration) استخوانی می‌شود. تغییر در اختلال تعادل این سیستم در OPG و یا RANKL در پیشگیری ضایعات استخوانی بیماران میلومی به اثبات رسیده است.

علاوه بر RANKL و OPG پروتئین‌های (MIP-a) و (MIP-b) مشتق از ماکروفاژهای التهابی نسج مغز استخوان نیز در میلوما باعث تخریب استخوانی توسط استئوکلاست‌ها می‌شوند.عوامل دیگری چون (SDF-۱a) اینترلوکین۳ (IL-۳) و فاکتور‌های فعال‌ کننده‌ی هپاتوسیت‌ها در هماهنگی تعادلی، افزایش استئوکلاستها و فعالیت آنها دخالت دارند.

تخریب استخوانی توسط سلول‌های میلومی باعث ترشح و آزاد شدن سایتوکین‌ها و عامل رشد از طرف استئوکلاست‌ها و یا نسج ماتریکس Matrix مغز استخوان ممکن‌است موجب رشد سلول‌های میلومی و افزایش طول ‌عمر آنها گردد.علاوه بر اثر تحریکی استئوکلاست‌ها و سلول‌های میلومی که باعث تحلیل و کاهش ایجاد استخوان می‌گردد عوامل دیگری چون راه‌های سیگنالی Wnt که وظیفه‌ی مهمی در دیفرانسیاسیون استئوبلاست‌ها و کاهش این سلول‌ها دارند، همچنین dickkopf (DKK-۱)، پروتئین SFRP-۲، افزایشIL۷, IL۳ در میلوما گزارش شده که مکانیزم اثر آنها فعلاً معلوم نیست.

‌● نتیجه:

با توجه به‌این‌که ۷۰ تا ۸۰% بیماران مبتلا به میلوم عارضه‌ی استخوانی دارند درمان این مشکل اهمیت زیادی دارد.

اطلاعات بیشتر در پاتوفیزیولوژی عارضه‌ی استخوانی در کشف داروهای هدفی این عارضه که سبب ناتوانی و زمین‌گیر نمودن بیماران می‌شود کمک زیادی می‌نماید. حضور همه‌جایی راه پروتیزوم وسیله‌ای است که در فهم دوباره ‌ساختن استخوان نقش کلیدی را در تنظیم رشد و عمر سلول‌های میلومی دارد و در تعدیل تشکیل ضایعه‌ی استخوانی در بیماری میلوم مسوول است.

bortezomib که اولین بازدارنده‌ی پروتیزوم است اثرات هدفی متعددی را در میلوم مولتیپل اجرا می‌کند.این ماده اثر تخریبی روی سلول میلومی و موجب سازندگی در تشکیل نسج استخوانی دارد.

اطلاعات به‌دست آمده شدیداً حاکی از آن است که bortezomib قادر است دوباره ساختن استخوان را با مهار‌کردن سلول‌های استئوکلاست و دیفرانسیاسیون آنها و در نتیجه تحلیل استخوانی میسر سازد.

تفکیک بین اثر مستقیم این دارو در متابولیسم استخوان و از بین بردن و یا کاهش توده‌ی سلول‌های میلومی مشکل است ولی اثر bortezomib در تشکیل استخوان‌سازی جدید مجزا از دارو‌های بی‌فسفونات (Biphosphonates) و سایر دارو‌هایی که در درمان میلوم به‌کار می‌رود می‌باشد چون این مواد فقط جلوگیری از تحلیل استخوانی نموده و در ساختن استخوان دخالتی ندارند.

افزایش تشکیل استخوان نه فقط عارضه‌ی استخوانی را کاهش می‌دهد بلکه در عدم پیشرفت بیماری نیز مسوولیت مهمی را اجرا می‌نماید بنابراین bortezomib می‌تواند توام با داروهای ضد میلومی استفاده‌ی زیادی را داشته‌باشد.

باید خاطر نشان‌کرد که اثرات مفید درمانی تا به امروز در بررسی‌های بالینی به علت کوتاهی مدت پیگیری محدود است و باید این دارو در آینده به‌تنهایی و یا توام با دارو‌های دیگر در افراد بیشتری مصرف ‌شود تا اثر حوادث استخوانی و اثر استحکامی آن در غلظت مواد مینرال (املاح) استخوان بهتر محرز‌گردد.

تا سال‌های اخیر درمان بیماران مبتلا به عود بیماری و یا مقاوم پروتکلهای معمولی با اثر محدود و یا معدودی از بیماران توسط پیوند مغز‌استخوان معالجه می‌شدند.

با توجه به‌این‌که عود بیماری معمولاً توام با علایم است و افراد مسن مستعد به مرگ هستند. درمان این بیماران چالش خاصی می‌خواهد. با کشف درمان‌های هدفی (Targeted therapies) جدید و توام کردن آنها به درمان‌های قبلی حتی در افرادی‌که به دارو‌های قبلی مقاوم بوده‌اند نشان داده شده بهبودی پاسخ درمانی در بیماران وجود دارد. معهذا پاسخ درمانی به‌تنهایی کافی نیست و باید طول زمان پیشرفت بیماری (TTP) و طول عمر بیمار (OS) نیز در نظر گرفته‌شود.

مطالعه‌ی فاز سوم bortezomib توام با (PLD) Pegylated Liposomal Doxorubicin مفید ‌بودن آن ‌را به‌ثبوت رسانیده‌است البته اثرات سمی دارو‌ها و کیفیت زندگی بیماران نیز باید در تصمیم‌گیری در نظر‌گرفته ‌شود.

رشد معلومات ما در مورد تجلی ژن‌ها و راههای سیگنالی سلول‌ها و حوادثی که در بستر بیماری (Microenviromental events) در مکانیسم مقاوم‌شدن بیماری، موجب پیشرفت مهمی در این زمینه شده‌است.

این پیشرفت توام با نقشه‌ی درمانی موثر معالجه‌ی بیماران (Optimal combination Therapies) در آینده باعث موفقیت و غلبه براین بیماری مهلک خواهد شد.

دکتر داود منادی‌زاده

هماتولوژیست

References:

Paul Richardson َ et al: The Treatment of Relapsed Refractory Multipte Myeloma: Department of Medical Oncology. Harvard Medical School. Boston. MA Amercan Society of Hematolog Education program Book Atlanta.Georgia December ۸-۱۱ ۲۰۰۷

Evangelos Torpos et al: Myeloma bone disease and proteasom inhibitor Theraphy-Blood ۱۵ Aug ۲۰۰۷ vol ۱۱۰ Number ۴

Demo, Kirkej et al Novel Proteasome inhibitor Theraphy. The Hematologist vol ۴ ISSUE ۶ November. December ۲۰۰۷

Orlowski R۷, Nagler A, et al A New Option for Relapsed Myeloma the Hematologist vol ۴. ISSUE ۶ November. December ۲۰۰۷