دیابت مونوژنیک در کودکان

دیابت مونوژنیک از جهش و یا جهش‌های ژنتیکی در یک ژن واحد ایجاد می‌شود. این بیماری‌ها ممکن است به صورت اتوزوم مغلوب و یا غالب به ارث رسیده و یا ناشی از موتاسیون جدید باشند. در کودکان تقریباً همه‌ی موارد دیابت مونوژنیک ناشی از موتاسیون در ژنهای تنظیم‌کننده‌ی فعالیت سلولهای بتا می‌باشد در موارد خیلی نادر ممکن است جهش سبب مقاومت شدید نسبت به انسولین شود.
● تشخیص:
اکثر موارد دیابت مونوژنیک در ابتدا به‌عنوان دیابت تیپ یک یا دو تشخیص داده می‌شوند. اما با توجه به متفاوت بودن سیر بالینی، همراهی سایر یافته‌ها و نوع درمان اهمیت دارد که تشخیص به‌درستی داده شود. همچنین با تشخیص دقیق می‌توان برای خانواده مشاوره‌ی ژنتیک در نظر گرفت و به پیشگیری، تشخیص و درمان در سایر افراد خانواده کمک کرد.
در موارد زیر باید به فکر تشخیص دیابت مونوژنیک بود:
▪ دیابت نوزادی و شروع دیابت در زیر شش ماهگی
▪ دیابت فامیلی با درگیری یکی از والدین
▪ هیپرگلیسمی ناشتای خفیف به‌خصوص در افراد کم سن و یا فامیلی (قند خون ۱۰۰-۱۵۰)
دیابت همراه با علائم دیگر هرگاه چند حالت زیر وجود داشته باشد در تشخیص دیابت تیپ یک باید شک کرد:
▪ دیابتی که در زیر شش ماهگی شروع شود (کمتر از یک درصد دیابتی‌های تیپ یک در شش ماهگی بروز می‌کنند.
▪ سابقه‌ی فامیلی دیابت با ابتلای یکی از والدین (در دیابت تیپ یک در کمتر از۲ تا ۴ درصد موارد سابقه‌ی ابتلای والدین وجود ‌‌دارد).
▪ شواهد تولید انسولین آندوژن در خارج از دوره‌ی ماه عسل (بعد از ۳ سال از شروع دیابت) با سنجش C-Pepitde>۲۰۰mol/L در حالیکه قند خون زیر ۱۴۰ میلی‌گرم در دسی لیتر است (این حالت فقط در ۱ تا ۵ درصد دیابتی‌های نوع اول دیده می‌شود).
▪ وقتی‌که اتوآنتی بادیهای ضد جزایر وجود ندارد، بخصوص در شروع دیابت و هنگام تشخیص.
تاکید می‌شود که هیچکدام از ملاکهای فوق به تنهایی برای شک به دیابت مونوژنیک کفایت نمی‌کنند و باید با مجموع شواهد به فکر تشخیص دیابت مونوژنیک باشیم.
در موارد زیر تشخیص دیابت تیپ دو در کودکان ممکن است اشتباه بوده و باید به فکر تشخیص دیابت مونوژنیک باشیم:
▪ چاقی واضح وجود ندارد و سایر افراد دیابتی خانواده چاق نیستند.
▪ آکانتوزنیگریکانت وجود نداشته باشد.
▪ شیوع بیماری در نژاد پایین باشد.
▪ شواهدی از مقاومت به انسولین وجود نداشته باشد.
در مواردی‌که شواهد بالینی دیابت تیپ یک و دو وجود ندارد به ‌وجود دیابت مونوژنیک شک می‌شود در حالی‌که برای تشخیص دیابت نوع یک و دو ممکن است یک تست تشخیصی قطعی آزمایشگاهی وجود نداشته ‌باشد، دیابت مونوژنیک در بیش از ۸۰% موارد با یک تست DNA و شناسایی ژن به‌تشخیص می‌رسد. تنها مساله گران ‌بودن تست‌های ژنتیک مولکولی است. برای مثال در مواردی‌که ژن معیوب از قبل مشخص نباشد حدود ۶۰۰ یورو و در مواردی‌که ژن مشخص باشد ۱۰۰ یورو هزینه خواهد ‌داشت.
● انواع خاص دیابت‌های مونوژنیک و مراقبت از آنها:
▪ دیابت در زیر شش‌ماه و دیابت نوزادی:
در این محدوده‌ی ‌سنی معمولاً اتو آنتی‌بادی‌های دیابت یک وجود ندارد و آنالیز HLA نیز انواع محافظ‌تر در برابر تیپ یک را مشخص می‌کند. دیابت نوزادی با شروع و در ۳ ماهه‌ی اول عمر و نیاز به انسولین برای کنترل قند مشخص می‌شود. از نظر بالینی دو زیر گروه برای زیر‌گروه نوزادی وجود دارد. نوع گذرای دیابت نوزادی با بهبود در حدود ۱۲‌ هفتگی مشخص می‌شود. (هرچند بیش از ۵۰% آنها در نهایت عود می‌کنند) و نوع پایدار که بعد از تشخیص به درمان مادام العمر نیاز دارند. برای هر دو این حالت‌های اساسی مولکولی وجود دارد. در دیابت گذرای نوزادی و دیابت دائمی نوزادی جهش ژن (ABCC۸ , KCNJ۱۱ رسپتورسولفونیل اوره) وجود دارد. برای هر دو حالت استفاده از سولفونیل اوره‌ها ممکن است مفید باشد. اگر هر دو والد عدم تحمل گلوکز داشته باشند جهش هتروزیگوت و یا هموزیگوت گلوکیناز شایع است.در شروع دیابت نوزادی مشکل می‌توان گذرا یا دائمی بودن آنرا مشخص کرد.علت شایع دیابت گذرای نوزادی اختلال در ژن ۶ q۲۴ است. ۲ پلیکاسیون والدین یا دی‌زومی و متیلاسیون اختلالات شایع آن محسوب می‌شود. دیابت ناشی از این نقص در هفته‌ی اول شروع و در ۱۲ هفتگی بهبود می‌یابد. در ۵۰ درصد موارد دیابت در کودکی عود می‌کند.
ماکروگلوسی در ۲۳% موارد دیده می‌شود. قند خون در اوایل بین ۲۰۰ تا ۱۰۰۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر بوده و برای کنترل نیاز به استفاده از انسولین است اما به سرعت نیاز به انسولین کم می‌شود. در فاز بهبود بیمار باید به دقت کنترل شود. درمان با سولفونیل اوره ‌ها و متفورمین به درستی ارزیابی نشده است. دومین عفونت دیابت ماندگار و گذرا در ۶ ماه‌ی اول عمر جهش در ژن Kir ۶-۲ است. در حالی‌که ۱۰% ممکن است گذرا باشد (هر چند احتمال عود زیاد است) اکثر موارد دیابت ناشی از این نقص ژنی دائمی هستند. اغلب بیماران فقط دیابت دارند ولی در ۲۰% موارد ممکن است تظاهرات عصبی نیز وجود داشته باشد. در ۹۰% موارد بیماری به علت موتاسیون جدید ایجاد می‌شود. موارد شدید ممکن است با تاخیر تکاملی شدید، اپی‌لپسی و نمای هیپس‌آریتمی مشابه سندرم West همراه باشد. این حالت به سندرم DEND مشهور است (Delay, Epilepsy Neoatal Diabetes Developmental) مبتلایان به این جهش ژنتیکی مشخصات کامل بالینی وابستگی به انسولین را دارند و ۳۰درصد آنها با کتواسیدوز مراجعه می‌کنند و تراز C-Peptide غیر قابل اندازه‌گیری است و این بیماران با سولفونیل اوره‌ها به صورت کامل درمان نمی‌شوند ولی می‌توان کنترل نسبتاً خوبی بدون خطر هیپوگلیسمی برای آنها ایجاد کرد. برای کنترل مناسب گلیبن‌کلامید با دوز ۰.۵mg/kg استفاده می‌شود.
سندرم ولکوت - رالیسون (Wolcott-Rallison)‌ با دیابت، دیسپلازی ‌‌اپی‌فیزی، اختلال عملکرد کلیه، نارسایی حاد کبد و تاخیر تکامل با الگوی توارث مغلوب مشخص می‌شود. این بیماری با جهش E۱F۲AK۳ همراه است. دیابت معمولاً در اوایل زندگی تظاهر می‌کند. (هرچند ممکن است شروع تاخیری داشته باشد) و کاهش سلولهای بتا و کاهش ترشح انسولین با مکانیسم غیر ایمنی مشخص می‌شود.
برای درمان نیاز به استفاده از انسولین وجود دارد. در بیماران دیابتی شروع در سنین زیر ۳ سال و همراه با دیسپلازی‌اپی‌فیزی یا نارسایی حاد کلیوی این تشخیص باید مد نظر قرار گیرد.
● انواع فامیلیال دیابت:
MODY۳ احتمال دیابت مونوژنیک در مواردی ‌که یکی از والدین دیابتی هستند (نوع ۱ یا ۲) باید مد نظر باشد. فرم شایع دیابت مونوژنیک فامیلی به علت جهش فاکتور هسته‌ای هپاتوسیتها آلفا HNF-۱ ایجاد می‌شود که مشخصات آن عبارتند از:
▪ دیابتی که در سنین پایین شروع شود ولی وابستگی به انسولین نداشته باشد (با کتواسیدوز همراه نبوده، با دوز پائین انسولین کنترل متابولیک مناسب ایجاد می‌شود. در خارج از دوره‌ی ماه عسل ترشح C-Peptide وجود داشته باشد.
▪ سابقه‌ی فامیلی دیابت وجود داشته باشد. دیابت در والدین در سن ۲۰ تا۳۰ و یا حتی ۴۰ سالگی شروع شده و ممکن است تحت درمان یا انسولین باشند. حتی ممکن است یکی از پدر بزرگ‌ها و یا مادربزرگ‌ها مبتلا باشند.
▪ تست تحمل گلوکز در مراحل اولیه، قند خون را خیلی بالا می‌برد (معمولاً بیش از ۹۰ میلی‌گرم) بعضی از مبتلایان ممکن است قند خون ناشتای طبیعی داشته ولی در ساعت دوم تست قند خون به محدوده‌ی تشخیصی دیابت می‌رسد.
▪گلوکوزاوری به رغم طبیعی بودن قند خون اغلب دیده می‌شود زیرا آستانه‌ی دفع کلیوی در مبتلایان پائین است.
▪ حساسیت شدید به سولفونیل اوره‌ها ، سبب بروز هیپوگلیسمی می‌شود (به‌رغم کنترل گلیسمیک ضعیف قبل از شروع دارو).
مبتلایان به جهش ژنی آلفا HNF-۱ در اوایل ممکن است به رژیم درمانی پاسخ دهند ولی اغلب مبتلایان به دارو نیاز پیدا می‌کنند، زیرا کنترل قند خون به هم خورده و در معرض عوارض ماکروو میکرو واسکولار خواهند بود. در مواردی که با انسولین قند کنترل نشود استفاده از ترکیبات سولفونیل اوره با دوز پائین مفید خواهد بود و ۴ برابر متفورمین قند را پائین می‌آورند. این بیماران به سولفونیل اوره‌ها خیلی حساس هستند و در صورتی‌که مشکلی با حملات افت قند خون نداشته باشند، برای سالها ممکن است تحت درمان با این دارو باشند.کنترل گلیسمیک با سولفونیل اوره‌ها بهتر از انسولین خواهد بود برای اجتناب از حملات هیپوگلیسمی دوز دارو در شروع یک چهارم دوز بالغان خواهد بود:MODY۱. در اثر موتاسیون در ژن آلفا HNF-۴ ایجاد شده و نسبتاً غیرشایع است. مشابه نوع قبلی است ولی آستانه‌ی دفع کلیوی قند پائین نیست و سن بروز بالاتراست موتاسیون آلفا HNF-۴ در مواردی که تابلوی بالینی قوی برای آلفا HNF-۱ وجود داشته است، ولی سکانس ژنتیکی آنرا تایید نکرده است و باید در نظر گرفته شود. این بیماری نیز اغلب به سولفونیل اوره‌ها حساس هستند:
MODY۴. با جهش در ژن MODY۶,IPF۱ با جهش در MODY۷,NeuroD۱ با جهش کربوکسی استرلیپاز مشخص می‌شوند که غیر شایع هستند: MODY۲. افزایش قند خون ناشتا در محدوده‌ی۱۰۰ تا۱۵۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر در کودکان و نوجوانان غیر شایع است. بروز این حالت معممولاً معادل تیپ ۱ یا ۲ دیابت در نظر گرفته می‌شود ولی درصد زیادی از افراد فوق را افراد هتروزیگوت جهش ژن گلوکوکیناز تشکیل می‌دهند.
یافته‌های زیر به نفع تشخیص جهش گلوکوکیناز می‌باشد:
▪ هیپرگلیسمی ناشتا برای ماهها و سالها تداوم یابد HbAlC
▪ در محدوده‌ی حداکثر میزان طبیعی است (۵/۷-۵/۵%)
▪ با تست تحمل گلوکز قند خون در محدوده‌ی ۶۰میلی‌گرم در دسی‌لیتر افزایش می‌یابد.
▪ والدین ممکن است تیپ ۲ دیابت داشته باشند و یا دیابتی نباشند.
▪ با آزمایش یکی از والدین قند خون ۱۰۰تا ۱۵۰ خواهد داشت که بیانگر الگوی توارث‌ اتوزوم غالب بیماری است. در این حالت نقطه‌ی تنظیم قند خون بالاتر بوده و ممکن است نیازی به درمان نباشد و عوارض میکرو و ماکرو اسکولار حتی بدون درمان غیر شایع هستند. دیابت همراه با سندرم‌های ژنتیکی هر گاه کودکی علاوه بر دیابت یافته‌هایی از درگیری سایر ارگانها داشته باشد باید به فکر تشخیص این گروه از بیماری‌ها باشیم. سندرم ولفرام با دیابت قندی، دیابت بیمزه، آتروفی عصب باصره، ناشنوایی و ... مشخص می‌شود. سندرم روگر (آنمی‌مگالوبلاستیک پاسخ دهنده به تیامین) با آنمی مگالوبلاستیک، ناشنوایی و دیابت مشخص می‌شود. موتاسیون HNF-۱b که قبلاً به عنوان MODY-۵ شناخته می‌شد با کسیتها و دیسپلازی کلیوی و دیابت مشخص می‌شود. هیپراوریسمی، نقرس و عملکرد کلیه مختل و ناهنجاری دستگاه ادراری تناسلی از یافته‌های نادرتر این بیماری هستند. این بیماران به سولفونیل اوره‌ها مقاوم بوده و برای کنترل نیاز به انسولین دارند.سندرم‌های مقاومت به انسولین و بیماریهای میتوکندریال به عنوان علل نادر تشخیص افتراقی دیابت باید مطرح شوند.

دکتر رحیم وکیلی
کودکان و نوزادان

منبع : هفته نامه پزشکی امروز