داروهای جدید تضعیف کننده سیستم ایمنی

مقدمه
در سال های اخیر تعداد زیادی از مولكول های كوچك و بزرگ كشف شده ، به عنوان داروهای تضعیف كننده ایمنی جدید در پیوند اعضا مورد استفاده قرار گرفته اند. در این مقاله داروهای مایكوفنولات موفتایل ، لفلونماید ، سیرولیموس و تاكرولیموس كه در بیماران خاصیت تضعیف كننده سیستم ایمنی دارند ، مورد بحث و بررسی قرار خواهد گرفت.
در درمان های معمول تضعیف سیستم ایمنی ، عموما موجب كاهش دفع پیوند ، همراه با افزایش بروز عفونت و بد خیمی است. اما داده های آماری حاصل از فاز ااا داروهای مذكور نشان می دهد كاهش دفع حاد پیوند در این داورها در سال اول پس از پیوند ، با افزایش بروز عفونت و بد خیمی همراه نبوده است. چون اغلب داروهای جدید با مكانیسم های متفاوت عمل می نمایند ، طبیعتا سمیت های متفاوتی نیز خواهند داشت. از این رو ، مصرف هم زمان این داروها ، فرصت استفاده از تركیباتی را می دهد كه مسیرهای مختلف ایمنی را مهار نموده اند ، در حالی كه سمیت آن ها با یكدیگر هم پوشانی ندارد. به این ترتیب گسترش داروهای جدید پزشكان را قادر خواهد ساخت تا درباره هر بیمار ، رژیم درمانی خاص آن بیمار را تعیین نمایند (۱).
مایكوفنولات موفتایل (Cellcept ) Mofetil ) (Mycophenolate )
مایكوفنولیك اسید (MPA) برای اولین بار در سال ۱۸۹۶ از كشت پنی سیلیوم به دست آمد ، سپس اثرات ضد قارچ ، ضد باكتری ، ضد تومور و ضد پسوریازیس این دارو آشكار گردید ، اما هیچ كدام منجر به استفاده كلینیكی نگردید. پس از آن استر MPA ، مایكوفنولات موفتایل (MMF) كه فراهمی زیستی بیشتری نسبت به MPA دارد اثرات امیدوار كننده ای در پیوند كلیه و كبد از خود نشان داد. MMF در سال های ۱۹۹۵ و ۱۹۹۸ ، به ترتیب جهت استفاده در دفع حاد پیوند آلوگرافت كلیه و قلب توسط FDA مورد تایید قرار گرفت. علی رغم حضور داروهای جدید پورینی و پیریمیدینی ، در حال حاضر MMF ، مهم ترین كاندیدا در جایگزین شدن به جای آزاتیوپرین می باشد.
فارماكوكینتیك
MMF ، ۲ ـ مورفولین اتیل استر MPA یك پیش دارو بوده ، در فرم خوراكی به سرعت و به طور كامل توسط استرازهای پلاسما به متابولیت فعال خود MPA هیدرولیز می شود. MMF به طور كامل در الكل محلول بوده و همچنین كمی محلول در آب می باشد. حجم توزیع این دارو و در تجویز خوراكی یا وریدی L/kg ۶/۳ می باشد. MPA تقریبا به طور كامل ( ۹۹ درصد ) به آلبومین پلاسما متصل شده ، در كبد به وسیله آنزیم اوریدین دی فسفات ـ گلوكورونوزیل ترانسفراز به مایكوفنولیك اسید گلوكورونید (MPAG) متابولیزه می شود كه از نظر فارماكولوژیكی فعالیت كمی دارد. تقریبا ۸۷ درصد دارو ازز كلیه و ۶ درصد از مدفوع دفع می شود (۱). MPA چرخه روده ای ـ كبدی دارد كه منجر به سمیت این دارو در دستگاه گوارش می شود. MPAG به وسیله آنزیم های مخاطی و فلور روده به MPA تبدیل شده و بازجذب می گردد كه باعث افزایش غلظت ثانویه در مطالعات فارماكوكینتیكی پس از ۶ تا ۱۲ و ۲۴ ساعت می شود.
نیمه عمر نهایی MPA با در نظر گرفتن چرخه روده ای ـ كبدی ۸/۱۵ ساعت می باشد (۱).
اشكال دارویی
MMF به صورت قرص های mg۵۰۰ و كپسول های mg ۲۵۰ و در فرم داخل وریدی به صورت ملح هیدوركلراید موجود است (۲).
مكانیسم عمل
MPA ، مهار كننده انتخابی غیر رقابتی و برگشت پذیر آنزیم اینوزین منوفسفات دی هیدروژناز (IMPDH) ، آنزیم حیاتی در بیوسنتز de novo گوانوزین تری فسفات می باشد. مهار IMPH سبب تخلیه نوكلئوتیدگوانین می شود. لنفوسیت های در حال رشد از این جهت كه كاملا به هر دو مسیر بیوسنتز پورین یعنی مسیر de novo و salvage وابسته هستند ، با اكثر سلول های دیگر كه می توانند تنها با مسیر salvage فعالیت خود را حفظ كنند متفاوت می باشند. بنابراین MPA یك مهار كننده بسیار اختصاصی لنفوسیت است. MPA ، پرولیفراسیون لنفوسیت های B وT را مهار می كند (۱) كه با اضافه نمودن گوانین ، گوانوزین یا دیوكسی گوانوزین خارجی ،منابع GTP و Dgtp بازسازی شده ، این اثر مهاری برداشته می شود. تا كنون دو ایزوفرم از آنزیم IMPDH ( نوع ا و اا ) شناسایی گردیده است. نوع ا به صورت ساختمانی بیان شده ، در سلول های نرمال در حال استراحت وجود دارد در حالی كه نوع اا به طور انتخابی در سلول های سرطانی و در حال تكثیر مشاهده می شود. MPA و MPAG هر دو ایزوفرم آنزیم را مهار می كنند. تخلیه ذخیره GTP در لنفوسیت و منوسیت باعث مهار گلیكوزیلاسیون گلیكوپروتئین های غشای حاوی گروههای فوكوز و مانوز می شود. این عمل منجر به كم شدن اثر مولكول های چسبنده (adhesion molecules) شده كه این مولكول ها برای حضور گلبول های سفید در محل التهاب یا دفع پیوند ضروری می باشند. به علاوه در موش سوری و صحرایی نشان داده شده است كه MMF به صورت وابسته به دوز باعث مهار تشكیل آنتی بادی می شود. هم چنین به نظر می رسد كاهش پرولیفراسیون ماهیچه صاف واندوتلیال سل در جلوگیری از دفع مزمن پیوند MMF نقش داشته باشد (۲).مصرف كلینیكی
MMF به همراه مهار كننده های كلسی نورین و پردنیزون ( اما نه با آزاتیوپرین ) در پیوند مورد استفاده قرار می گیرد. با وجود این كه این دارو با سیرولیموس هم می تواند مصرف شود ، تداخل دارویی نیاز به مونیتورینگ دقیق غلظت دارو دارد. در پیوند كلیه این دارو به میزان یك گرم به صورت خوراكی یا داخل وریدی ، ۲ بار در روز استفاده می شود. در بیماران پیوند قلب ، این دارو به میزان ۵/۱ گرم دو بار در روز مصرف می شود (۳).
مطالعات كلینیكی ، نتایج امیدوار كننده ای از مصرف این دارو در پیوند پانكراس ـ كلیه ، پیوند كبد و پیوند ریه ، ترمبوسیتوپنی اتوایمون ، آرتریت روماتویید ، واسكولیت ، بیماری كرون ، سیروز صفراوی اولیه ، پسوریازیس و میاستنی گراویس ارایه نموده اسست كه مصرف این دارو در این بیماری ها در مرحله تحقیقات می باشد (۲).
عوارض جانبی
عمده ترین عوارض جانبی این دارو ، اختلالات گواررشی شامل اسهال ، درد شكم ، تهوع و استفراغ می باشد. این عوارض با دوز دارو در ارتباط بوده ، به سرعت پس از كاهش دوز بهبود می یابد. عوارض جانبی معمولا مدت كوتاهی پس از درمان با MMF آغاز می شود. لوكوپنی ، آنمی و افزایش بروز بعضی عفونت ها به خصوص سپزیس با سیتومگالوویروس از جمله عوارض این دارو می باشد (۲).
تداخلات دارویی
تجویز هم زمان آنتی اسیدهای حاوی آلومینیوم یا منیزیم هیدروكسید منجر به كاهش جذب MMF شده و نباید هم زمان مصرف شوند. كلستیرآمین یا دیگر داروهایی كه بر چرخه روده ای ـ كبدی اثر می گذارند ، باعث كاهش غلظت پلاسمایی MPA می شود. آسیكلویر و گان سیكلویر ممكن است با MPAG ، در ترشح توبولار كلیوی رقابت كنند كه می تواند باعث افزایش غلظت MPAG و هم چنین داروهای ضد ویروس در خون گردد (۳).
تاكرولیموس (FK ۵۰۶) (Tacrolimus)
اثر ایمونولوژیكی تاكرولیموس ، دارویی كه از streptomyces tsukubaensis به دست می آید ، برای اولین بار در سال ۱۹۸۷ در پیوند آلوگرافت قلب موش صحرایی آشكار گردید و به زودی به عنوان یك داروی مهم جایگزین سیكلوسپورین ، به پزشكی معرفی گردید. تاكرولیموس نسبت به سیكلوسپورین ، كمتر باعث دفع پیوند شده و باید گفت بروز مقاومت به استرویید و دفع واسكولار كمتری دارد. هم چنین تاكرولیموس ، سطح لیپید كمتر و فشار خون كمتری نسبت به سیكلوسپورین ایجاد می كند (۴). درمان با تاكرولیموس از ۶ ساعت بعد از پیوند آغاز شده و توصیه می شود درمان ابتدایی بیمار با فرم كپسول تاكرولیموس باشد.
فارماكوكینتیك
به علت حلالیت كم در آب ، فرآورده های وریدی تاكرولیموس در الكل فرموله می شوند. جذب تاكرولیموس ، پس از مصرف خوراكی ناكامل است. فراهمی زیستی دارو ۶۰ ـ ۱۰ درصد و نیمه عمر آن ۲۴ ـ ۸ ساعت می باشد ، همچنین بیشترین غلظت پلاسمایی دارو پس از ۲ ـ۱ ساعت مشاهده می شود. دوز خوراكی استفاده شده باید بیش از دوز مورد مصرف وریدی باشد (۱). تاكرولیموس به میزان ۹۹ ـ ۷۵ درصد به پروتئین های پلاسما از جمله آلبومین ، a ـ اسید گلیكوپروتئین (۳) ، گلبول های قرمز خون و لنفوسیت ها متصل می شود. در اغلب اعضا به خصوص ریه ، قلب ، كلیه ، پانكراس ، طحال و كبد غلظت بالای تاكرولیموس مشاهده می شود. قسمت اعظم متابولیسم این دارو در دیواره روده و كبد به وسیله سیتوكروم p ۴۵۰ صورت می گیرد. حداقل ۱۵ متابولیت این دارو شناسایی گردیده است كه تعدادی از آن ها فعالیت فارماكولوژیك دارند. تاكرولیموس ایندكس درمانی پایین داشته و باید مونیتورینگ غلظت دارو ((TDM) در مورد آن انجام گیرد (۱).
اشكال دارویی
تاكرولیموس به صورت كپسول های mg ۵ و ۱، ۵/۰ و فرم تزریق وریدی mg/ml ۵ موجود می باشد (۵).
مكانیسم عمل
مكانیسم عمل تاكرولیموس و سیكلوسپورین مشابه می باشد. تاكرولیموس به ایمنوفیلین های سیتوپلاسم ، یعنی FKBP كه به نظر می رسد در عملكرد تاكرولیموس ، FKBP ۱۲ نقش داشته باشد متصل می شود. كمپلكس تاكرولیموس ـ FKBP باعث مهار فعالیت كلسی نورین كه یك سرین ـ ترئونین فسفاتاز است می شود كه باعث جلوگیری از دفسفریلاسیون و انتقال NF – AT به هسته می گردد. تاكرولیموس در نهایت باعث مهار رونویسی ژنی سیتوكین های IL۲ و IL۳ و IL۴ و IL۵ و INFa و INF و GMCSP و رسپتورهای IL۲ و IL۷ می شود. تاكرولیموس در آزمایش های in vitro ، ۱۰ تا ۱۰۰ برابر سیكوسپورین باعث مهار فعال شدن لنفوسیت می شود. دیگر اثرات تضعیف ایمنی تاكرولیموس شامل مهار نمودن پرولیفراسیون سلول های T و مهار اولیه یا ثانویه پرولیفراسیون سلول سیتوتوكسیك در in vitro مهار مبنماید كه هم شامل كاهش تولید ایمنوگلوبین و هم پرولیفراسیون سلول های B تحریك شده است. در مطالعات in vivo ، تاكرولیموس باعث مهار پاسخ های پرولیفراتیو و سیتوتوكسیك به آلو آنتی ژن ها شده ، پاسخ های اولیه آنتی بادی به آنتی ژن های وابسته به T – Cell را مهار می كند . در مقابل ، پاسخ های ثانویه آنتی بادی و پرولیفراسیون سلولی تحریك شده به وسیله IL۲ توسط تاكرولیموس مهار نمی شود.
مصرف بالینی
تاكرولیموس در پیوند كلیه اعضا مورد آزمایش قرار گرفته ، تاكنون استفاده از آن در درمان اولیه پیوند كبد و كلیه مورد تایید قرار گرفته است. این دارو برای اولین بار در سال ۱۹۸۹ در پیوند كلیه مورد استفاده قرار گرفت. در حالی كه اغلب گزارش ها ،مصرف هم زمان این دارو با كورتیكوستروییدها را توصیه می نمایند ، تاكرولیموس در دفع پیوندهای مقاوم به استرویید نیز كارآیی فراوانی از خود نشان داده است. در جدیدترین مطالعه انجام شده بر روی ۴۱۲ بیمار ، اثر تاكرولیموس یك سال پس از پیوند و زنده ماندن بیماران ، معادل سیكلوسپورین بوده ، در حالی كه تعداد و شدت بیوپسی های حاكی از دفع حاد پیوند در مصرف تاكرولیموس به میزان كمتری مشاهده شد. پس از ۳ سال باز هم بقای پیوند در هر ۲ گروه یكسان بود ، ولی تعداد مشكلات پیوند كه منجر به مرگ بیماران می شد در گروه تاكرولیموس كمتر از سیكلوسپورین بود. در این مطالعه مشاهده شد بیمارانی كه تاكرولیموس مصرف كرده بودند ، بیشتر دچار دیابت قندی پس از پیوند شدند (۱). هم چنین دفع واسكولار حاصل از تاكرولیموس كمتر از سیكلوسپورین گزارش شده است (۴).
عوارض جانبی
نفروتوكسی سیتی و نوروتوكسی سیتی ( لرزش ، سردرد ، اختلالات حركتی و تشنج ) از عوارض شایع این دارو می باشد. به نظر می رسد مهار كلسی نورین فسفاتاز دلیل نوروتوكسی سیتی تاكرولیموس می باشد ، در حالی كه عوارض كلیوی به كاهش جریان خونی گلومرولی و كورتكس و افزایش مقاومت عروق كلیوی كه مربوط به افزایش ترومبوكسان A۲ واندوتلین و یا تحریك تولید رنین می باشد ، نسبت داده می شود.
كاردیومیوپاتی ، كم خونی ، اسهال مزمن و آلرژی در اثر مصرف این دارو گزارش شده است (۱). تاكرولیموس بر روی سلول های بتای پانكراس اثر منفی داشته ، عدم تحمل گلوكز و دیابت قندی از شناخته ترین عوارض تاكرولیموس می باشد (۳). در مقایسه با سیكلوسپورین افزایش كلسترول خون و فشار خون كمتر مشاهده شده هم چنین می توان گفت هیپرپلازی لثه مشاهده و هیرسوتیزم تقریبا در افرادی كه تاكرولیموس دریافت می كنند ، مشاهده نمی شود (۱).تداخلات دارویی
چون سمیت كلیوی تاكرولیوس زیاد است ، سطح خونی دارو و عملكرد كلیه باید دقیقا مونیتور شود ، به ویژه وقتی كه تاكرولیموس همراه با سایر داروهای نفروتوكسیك مصرف شود. تجویز هم زمان با سیكلوسپورین باعث اثر افزایشی یا سینرژیسم در نفروتوكسی سیتی می شود ، بنابراین چنانچه قصد تعویض داروی بیمار از سیكلوسپورین به تاكرولیموس را داشته باشیم ، باید ۲۴ ساعت بین این تعویض فاصله وجود داشته باشد. چون تاكرولیموس عمدتا به وسیله CYP۳A متابوایزه می شود ، موادی كه مهار كننده این آنزیم هستند ، باعث كاهش متابولیسم و در نتیجه افزایش غلظت تاكرولیموس می شوند. از جمله این مواد مهار كننده های كانال كلسیم ( وراپامیل و نیكاردیپین ) ، آنتی بیوتیك ها ( مانند اریترومایسین ) ، گلوكوكورتیكوییدها ( مانند متیل پردنیزولون ) ، مهار كننده های پروتئاز ویروس ایدز (indinavir) و سایر داروها ( آلوپورینول و متوكلوپرامید ) می باشند. به علاوه داروهایی كه باعث افزایش فعالیت CYP۳A می شوند ، می توانند باعث افزایش متابولیسم تاكرولیموس شده ، سطح خونی آن را كاهش دهند این داروها شامل آنتی بیوتیك ها ( مانند نفسیلین و ریفامپین )‌، ضد تشنج ها ( فنوباربیتال و فنی تویین ) و دیگر داروها ( اكتریوتاید و تیكوپیدین ) می باشد (۳).
سیرولیموس ( Sirolimus)
خاصیت ضد قارچ سیرولیموس (RAPAMYCIN) كه از اكتینومایسیت streptomyces hygroscopicus مشتق می شود ، اولین بار در اواسط دهه ۷۰ میلادی كشف شد. چون خاصیت مهار كننده ایمنی این دارو آشكار گردید ، مصرف آن به عنوان آنتی بیوتیك ادامه پیدا نكرد (۱). در سال ۱۹۹۹ ، سیرولیموس به عنوان داروی مورد استفاده در پیوند كلیه مورد تایید قرار گرفت (۶). تخمین زده می شود كه سیرولیموس در مدل های حیوانی پیوند قلب ، كلیه و روده كوچك ، ۲۷ برابر قوی تر از تاكرولیموس است (۵).
فارماكوكینتیك
پس از مصرف خوراكی ،سیرولیموس به سرعت جذب شده ، یك ساعت پس از یك دور مصرفی در انسان سالم و دو ساعت در پیوند كلیه به بالاترین سطح خونی می رسد. فراهمی زیستی دارو ۱
۱۵ درصد است . غذای چرب ، سطح پلاسمایی دارو را ۳۴ درصد كاهش می دهد. سیرولیموس در پلاسما حدود ۴۰ درصد به پروتئین ها به خصوص آلبومین متصل می شود. سیرولیموس به میزان زیاد توسط CYP۳A۴ متابولیزه می شود و به وسیله P ـ گلیكوپروتئین منتقل می شود (۳). بیش از ۱۰ متابولیت برای این دارو شناسایی گردیده كه بعضی از آن ها در in vitro خاصیت خفیف تضعیف كننده ایمنی دارند (۱). نیمه عمر دارو پس از چندین بار مصرف دارو در بیمارانی كه در وضعیت پایداری از لحاظ پیوند كلیه قرار دارند ۶۲ ساعت می باشد (۳).
مكانیسم عمل
چون سیرولیموس لیپوفیل است به راحتی از غشای سلول ها عبور نموده ، حلقه ماكرولاكتام آن كه مانند حلقه تاكرولیموس می باشد ، به FKBP۱۲ متصل می شود (۱) ، اما این كمپلكس اثری بر فعالیت كلسی نورین نداشته ، بلكه mtoR كه یك آنزیم كلیدی در پیشرفت چرخه سلولی است را مهار می نماید و باعث مهار رشد سلولی در فاز s – G۱ در سیكل سلولی طولانی شده كه این اثرات به وسیله غیر فعال كردن P۷OS۶Kinase اعمال می شود. از سوی دیگر سیرولیموس باعث مهار چندین مسیر مقاوم به سیكلوسپورین در لنفوسیت های B و T می شود. سیرولیموس باعثث مهار سنتز ایمنوگلوبین توسط سلول B ، مهار سیتوتوكسی سیتی سلول وابسته به آنتی بادی و سلول های NK می شود. یكی از مهم ترین مشخصات سیرولیموس توانایی این دارو در مهار سیگنالینگ فاكتورهای رشد در سلول های ایمنی و غیر ایمنی است كه شامل سلول های فیبروبلاست ، سلول های اندوتلیال ، هپاتوسیت ها و سلول های ماهیچه صاف است. این اثر آنتی پرولیفراتیو ، حداقل در تئوری نوید تركیبی در جلوگیری از دفع مزمن را می دهد (۱).
اشكال دارویی
این دارو به صورت محلول خوراكی mg/ml ۱ و قرص mg ۱ موجود می باشد (۵).
مصرف بالینی
سیرولیموس برای جلوگیری از دفع پیوند اعضا به خصوص كلیه استفاده می شود. تولید كنندگان این دارو معتقد هستند. بهتر است هم زمان با سیكلوسپورین و كورتیكوسترویید مصرف شود ، چرا كه رژیم های حاوی سیرولیموس ، سیكلوسپورین و كورتیكوسترویید بسیار موثرتر از رژیم های تركیبی آزاتیوپرین یا دارونما در تركیب با سیرولیموس و كورتیكوستروییدها در دفع حاد و یا مرگ پس از ۶ ماه پیوند شده اند. مصرف هم زمان سیرولیموس و سیكلوسپورین اثرات افزایشی در مهار ایمنی داشته ، اجازه می دهد دوز سیكلوسپورین و یا كورتیكوسترویید كاهش داده شود. سیرولیموس یك بار در روز مصرف می شود و بهتر است اولین دوز مصرفی تا حد ممكن نزدیك به زمان پیوند باشد. معمولا دوز بارگیری mg۶ و دوز نگهدارنده mg۲ در مورد این دارو استفاده می شود. با وجودی كه دوز بارگیری mg۱۵ و نگهدارنده mg۵ نیز در كلینیك استفاده شده و موثر بوده است ، هیچ سودی از نظر كارآیی درمانی در كل جمعیت مشاهده نشده است. این كه آیا این دارو نیاز به مونیتورینگ درمانی دارد یا نه در مرحله تحقیقات است.
عوارض جانبی
مصرف سیرولیموس در بیماران پیوند كلیه به صورت وابسته به دوز باعث افزایش سطح سرمی كلسترول و تری گلیسرید می شود كه ممكن است نیاز به درمان داشته باشد. در حالی كه مصرف سیرولیموس به تنهایی نفروتوكسیك نیست. بیمارانی كه هم زمان با سیكلوسپورین و تاكرولیموس درمان می شوند در مقایسه با بیمارانی كه سیكلوسپورین و یا آزاتیوپرین را به تنهایی مصرف می كنند ، اختلال بیشتری در عملكرد كلیه دارند ، بنابراین عملكرد كلیه باید مونیتور شود (۵). سایر عوارض جانبی شامل كم خونی ، هیپوكالمی و یا هیپركالمی ، تب ، اختلالات گوارشی (۳) ، افزایش فشار خون ، كهیر ، آكنه ، آرترالژی ، اسهال و ترومبوسیتوپنی می باشد (۵). مانند سایر داروهای مهار كننده ایمنی ، افزایش خطر سرطان به خصوص لنفوم و عفونت در اثر مصرف این دارو مشاهده می شود. در مصرف این دارو پیشگیری برای پنوموسیستیس كرینی و سیتومگالوویروس توصیه می شود (۳). مصرف mg۵ در مقایسه با mg۲ دارو باعث افزایش بروز كم خونی ، لوكوپنی ، ترومبوسیتوپنی ، هیپوكالمی ، افزایش تری گلیسیرید خون ، تب و اسهال می شود. به نظر می رسد سطح تری گلیسیرید و كلسترول و كاهش تعداد پلاكت و هموگلوبین با دوز سیرولیموس و یا سطح خونی دارو در ارتباط باشد (۵).تداخل های دارویی
سیرولیموس ، سوبسترای سیتوكروم CYP۳A۴ بوده ، به وسیله P ـ گلیكوپروتئین منتقل می شود ، بنابراین باید در هنگام مصرف این دارو با مهارركننده های CYP۳A۴ شامل نیكاردیپین ، وراپامیل ، كلوتریمازول ، فلوكونازول ، ایتراكونازول ،كلاریترمایسین ، اریترومایسین ، سیزاپراید ، متوكلوپرامید، برموكریپتین ، سایمتیدین ، دانازول و مهار كننده های پروتئاز ویروس ایدز و القا كننده های CYP۳A۴ شامل كاربامازپین ، فنوباربیتال ، فنی تویین و ریفابوتین دقت لازم را به عمل آورد.
به علت تداخلات فارماكوكینتیكی موجود ( افزایش غلت سرمی سیرولیموس و سیكلوسپورین ) مصرف سیرولیموس باید ۴ ساعت با مصرف خوراكی سیكلوسپورین فاصله داشته باشد. تنظیم دوز اثر این دارو معمولا در مصرف هم زمان سیرولیموس با دیلتیازم و ریفامپین باید انجام گیرد (۳). در مصرف هم زمان سیرولیموس و داروهای مهار كننده HMMGCOA ردوكتاز ، رابدومیلیز اتفاقق می افتد كه باید مورد توججه قرار گیرد (۵). به نظر می رسد تنظیم دوز اثر دارو در مصرف هم زمان آن با آسیكلویر ، دیگوكسین ، گلیبورید ، نیفدیپین ، پردنیزولون یا كوتویموكسازول لازم نیست (۳).
لفونوماید (Leflunomide)
لفلونوماید و مالونیتریلو آمیدها ، دسته جدیدی از داروهای تعدیل كننده سیستم ایمنی هستند كه در پیوند مورد استفاده قرار می گیرند. در سال ۱۹۵۸ نشان داده شد كه خواص ضد التهابی و تعدیل كننده سیستم ایمنی لفلونوماید با سایر داروهای ضد التهاب و مهار كننده ایمنی متفاوت است. اثرات مهار كننده ایمنی لفولونوماید به طور وسیع در مدل پیوندی حیوانات آزمایشگاهی مورد مطالعه قرار گرفته است. به علت طولانی بودن نیمه عمر لفلونوماید در انسان ، استفاده كلینیكی از دارو محدود به بیماران مبتلا به بیماری های خود ایمنی مانند آرتریت روماتویید است. مطالعات جدید شروع به استفاده از آنالوگ های لفلونوماید HMR ۷۱۵ و HMR ۲۷۹ نموده اند كه این آنالوگ ها بسیار مشابه متابولیت اصلی لفلونوماید A ۷۷ ۱۷۲۶ بوده و ممكن است فارماكوكینتیك بهتری داشته باشد (۱).
فارماكوكینتیك
این دارو پس از مصرف خوراكی به سرعت در موكوس دستگاه گوارش و كبد به A۷۷ ۱۷۲۶ تبدیل می شود و در عرض ۱۲ ـ ۶ ساعت پیك پلاسمایی غلظت دارو مشاهده میشود.
از HPLC برای اندازه گیری غلظت پلاسمایی A۷۷ ۱۷۲۶ و دیگر مالونیتریلو آمیدها استفاده می شود (۱). حجم توزیع ۱/۳ I/kg , A۷۷ ۱۷۲۶ می باشد . در انسان سالم این متابولیت بیش از ۹۹ درصد به پروتئین های پلاسما متصل میشود. در حالی كه این متابولیت به میزان متصل نشده دارو ، كمی در آرتریت روماتویید بیشتر است. مشخص نشده كه آیا A۷۷ ۱۷۲۶ از جفت انسان عبور میكند و یا در شیر ترشح می شود. همان گونه كه ذكر شد ، لفلونوماید پس از جذب خوراكی به سرعت A۷۷ ۱۷۲۶ ، متابولیت سیانواستیك اسید وبسیاری متابولیت های دیگر تبدیل می شود كه A۷۷ ۱۷۲۶ بیش از ۹۰ درصد متابولیت های آن تشكیل می دهد. نیمه عمر حذف پلاسمایی این متابولیت ۱۴ تا ۱۸ روز است كه نیمه عمر طولانی آن به خاطر اتصال زیاد به پروتئین و چرخه روده ای ـ كبدی این متابولیت است.
حذف كلیوی در ۹۶ ساعت اول مهم ترین راه حذف دارو می باشد ، اما پس از آن دفع كلیوی مهم ترین راه دفع خواه بود. در یك دوره ۲۸ روزه پس از یم دوز مصرف دارو ، ۴۳ درصد دارو از ادرار و ۴۸ درصد از مدفوع دفع می شود. لفولونوماید گلوكورونید و مشتقات اگزالیك اسید A۷۷ ۱۷۲۶ اساسی ترین متابولیت های ادرار و A۷۷ ۱۷۲۶ مهم ترین متابولیت مدفوع می باشد (۵).
مكانیسم عمل
لفلونامیدیك عامل ایمونومادولاتور با اثر ضد التهابی و مهار كننده ایمنی است كه پیش دارو بوده ، پس از مصرف خوراكی در كبد و روده و تقریبا به طور كامل به متابولیت فعال خود A۷۷ ۱۷۲۶ تبدیل می شود كه در in vivo ، مسؤول همه فعالیت فارماكولوژیكی دارو می باشد (۵). این متابولیت هیدروفیلیك می باشد و به خوبی در آب محلول است (۱).
لفلونامید به صورت برگشت پذیر باعث مهار آنزیم میتوكندریال dihydroorotate (DhoDH) dehydrogenase می شود كه یك آنزیم مهم در تولید de novo پیریمیدین ریبونوكلئوتید اوریدین مونوفسفات (r UMP) می باشد. ریبونوكلئوتیدهای پیریمیدین از جمله r UMP ،یا از مسیر سنتز de novo كه نیاز به DhoDH دارند تولید می شوند ، یا از مسیر salvage كه نیازی به این آنزیم ندارد. چون لنفوسیت های فعال شده نیاز به میزان بیشتری r UMP و دیگر پیریمیدین ها دارند تا فاز رشد سلولی از G۱ به S برسد ، لنفوسیت های فعال شده به هر دو مسیر de novo و salvage وابسته هستند. مهار DH o DH به وسیله A۷۷ ۱۷۲۶ باعث جلوگیری از تولید r UMP به وسیله مسیر de novo شده این مهار منجر به كاهش سطح r UMP ، كاهش سنتز DNA و RNA ، مهار پرولیفراسیون سلولی و متوقف شدن سیكل سلولی در فاز G۱ میشود. بنابراین لفلونامید باعث مهار پرولیفراسیون لنفوسیت های T اتوایمون و تولید آنتی بادی به وسیله لنفوسیت های B می شود (۵). به نظر می رسد لنفوسیت های اتوایمون بیشتر به مرحله توقف سیكل سلولی حساس باشند ، چون تقسیم سریع آن ها باعث افزایش امكان آسیب به DNA در هنگام كاهش میزان پیریمیدین می شود (۷). چون مسیر salvage سلول ها را در فاز G۱ متوقف نگه می دارد ، فعالیت لفلونامید سیتواستاتیك است نه سیتوتوكسیك . دیگر اثرات كاهش r UMP شامل تداخل با چسبیدن منفوسیت های فعال شده به سلولهای اندوتلیال رگ در ناحیه سینویال و افزایش سنتز TG F – &#۹۴۶; می باشد .
به نظر نمی رسد لفلو نامید اثری بر سلولهای غیر لنفوییدی داشته باشد ، زیرا سلولهای در حال تكثیر در دستگاه گوارش و سیستم هماتوپویتیك می توانند سطح پایه هموستاتیك خود را حفظ كنند و هم چنین نیازهای تقسیم سلولی برای نوكلئوتید پیریمیدین را با استفاده از مسیر Salvage كه وابسته به DhoDH نیست تامین می كنند .
لفلونامید در in vitro باعث مهار فعالیت تیروزین كینار در سلول های تقسیم شده فعال می شود و پیشنهاد شده كه ممكن است مهار تیروزین كینار مسؤول اثر درمانی در موش باشد اما مهار تیروزین كینار نسبت به مهار DH o DH ، نیاز به دوزی حدود ۵ تا ۱۰۰ برابر دارد.
در in vitro ، با استفاده از فیبرو بلاست و سلول های اندوتیال آلوده به سیتومگالوویروس نشان داده شده است كه A۷۷ ۱۷۲۶ اثر ضد ویروسی دارد. ولی اهمیت كلینیكی آن نامشخص می باشد. در یكی از مطالعات انجام شده نشان داده شده است كه این متابولیت بر سیتومگالوویروس های حساس و غیر حساس به گان سیكلویر حساس است. مكانیسم ضد ویروسی این متابولیت هنوز مشخص نیست ، اما مكانیسم عمل آن با سایر داروهای ضد سیتومگالوویروس مانند فوسكارنت و گان سیكلویر تفاوت دارد ، چون به نظر نمی رسد A۷۷ ۱۷۲۶ اثری بر سنتز DNA سیتومگالوویروس داشته باشد. مداركی وجود دارد كه دارو ممكن است از طریق مهار فسفریلاسیون پروتئین سیتومگالوویروس باعث جلوگیری از بلوغ و تجمع ویریون گردد.
اشكال دارویی
این دارو به صورت قرص های ۱۰ ، ۲۰ و ‌mg۱۰۰ موجود می باشد.مصرف بالینی
لفلونامید برای درمان علایم آرتریت روماتویید و به تاخیر انداختن آسیب های ساختمانی مربوط به آن در بزرگسالانی كه به نوع حاد ، متوسط یا شدید این بیماری مبتلا هستند مصرف می شود. مطالعات اخیر نشان می دهد كه لفلونامید به اندازه متوتركسات یا سولفاسالازین در درمان آرتریت روماتویید بزرگسالان موثر است ممكن است جانشینی مناسب برای داروهای disaese- modifying antirheeumatic drugs (DMARDs) باشد ، اما تجزیه مصرف طولانی مدت این دارو وجود ندارد و نقش واقعی دارو در درمان این بیماری در آینده بیشتر مشخص خواهد شد.
با وجودی كه داروهای NSAIDs ممكن است در درمان علایم اولیه آرتریت روماتویید مفید باشند ، DMARDs توان زیادی در كاهش و یا جلوگیری از آسیب مفصل دارند و باید در آغاز بیماری مصرف شوند و نباید مصرف آن ها تا ۳ ماه بعد از فاز حاد كه NSAIDs مصرف می شود به تاخیر بیفتد. بیماران آرتریت روماتویید كه در فاز حاد بیماری هستند ، علی رغم مصرف كافی NSAIDs كاندیای درمان با DMARDs مانند آزاتیوپرین ، etanercept ، هیدوركسی كلروكین ، لفلونامید ، متوتركسات و … می باشند. در حالی كه عوامل زیادی در انتخاب DMARDs مهم هستند. متوتركسات اساسا كارآیی درمانی بیشتری نسبت به سایر DMARDs دارد ، چون التهاب معمولا در بیمارانی كه ماكزیمم دوز یك داروی DMARDs را می گیرند باقی می ماند ، بسیاری از بیماران آرتریت روماتویید كاندیدای استفاده از چند دارو برای رسیدن به نقطه اپتیم درمان هستند. با وجود این كه تركیب مناسب این داروها هنوز مشخص نیست ، رژیم حاوی تركیب متوتركسات و سیكلوسپورین ، هیدروكسی كلروكین ، سولفاسالازین ، لفلونامید ، etanercept و infliximab اثرات بهتری از خود نشان داده اند. مطالعات بالینی نشان داده اند كه لفلونامید بسیار موثرتر از پلاسبو عمل می كند و به اندازه متوتركسات یا سولفاسالازین در درمان R.A بزرگسالان مفید است.
پاسخ به این دارو معمولا یك ماه پس از شروع درمان بوده ، بیشترین اثر درمانی در عرض ۶ ـ ۳ ماه به دست می آید.
درمان با للونامید باعث كاهش تعداد مفصصل های متورم ، درد و طول زمان سفتی صیحگاهی ، بهبود كیفیت زندگی و كاهش علایم آزمایشگاهی بیماری از جمله ESR و CRP می شود. به علاوه لفلونامید در عكس رادیوگرافی در بع تاخیر انداختن پیشرفت بیماری بسیار موثرتر از زپلاسبو بوده به اندازه متوتركسات موثر می باشد. لفلونامید هم زمان با متوتركسات در عده محدودی از بزرگسالانی كه از آرتریت روماتویید رنج می برند ، استفاده شده و مداركی وجود دارد كه اضافه نمودن لفلونامید می تواند در بیمارانی كه پاسخ ناكافی به متوتركسات دارند ، مفید باشد. با وجود این كه بعضی مطالعات نشان داده اند كه مصرف این دو دارو با هم نه تنها تفاوتی در اثر درمانی نداشته ، بلكه باعث افزایش سطح سرمی آنزیم های كبدی نیز می شود . به نظر می رسد مصرف هم زمان این دو دارو هنوز به مطالعات بیشتری نیازمند است. نتایج مطالعات حیوانی پیوند نشان می دهد كه ممكن اصت لفلونامید اثرات مفیدی در مصرف هم زمان با داروهای دیگر در جلوگیری از دفع پیوند داشته باشد. مطالعات in vitro نشان داده است كه در فیبروبلاست ها و سلول های اندوتلیال انسان عفونی شده با سیتومگالو ویروس ، A۷۷ ۱۷۲۶ اثر ضد ویروس داشته است. بر اساس این مطالعات پیشنهاد می شود كه لفلونامید ممكن است نقش مهمی به عنوان مهار كننده سیستم ایمنی و ضد ویروس در بیماران پیوندی داشته باشد . با وجود این كه سلامت و اثر بخشی دارو در پیوند اعضا هنوز تایید نشده است ، دارو به وسیله FDA به عنوان یك داروی Orphan در جلوگیری از دفع حاد و مزمن پیوند بافت مورد تایید قرار گرفته است. از سوی دیگر بر اساس مطالعات in vitro لفلونامید و متابولیتش دارای اثر ضد تومور در برابر انواع خطوط سلولی تومور وانواع تومور هستند و این دارو در حال تحقیق جهت استفاده در بیماران تومورهای solid مانند سرطان تخمدان و پروستات می باشد.
لفلونامید در درمان آرتریت روماتویید بزرگسالان با دوز بارگیری mg۱۰۰ یك بار در روز به مدت ۳ روز استفاده می شود . چنانچه این دوز بارگیری استفاده نشود ، رسیدن به غلظت پلاسمایی ثابت ممكن است ۲ ماه یا بیشتر طول بكشد. دوز لفلونامید پس از دوز بارگیری اولیه به mg۲۰ یك بار در روز تقلیل داده می شود. اگر این دوز دارو تحمل نشود ( مثلا به دلیل افزایش آنزیم های كبدی) دوز دارو می تواند به mg ۱۰ یك بار در روز كاهش داده شود. به علت این كه بروز بعضی عوارض جانبی در بیمارانی كه دوز بالا ( mg ۲۵ یك بار در روز ) می گیرند بیشتر است ، دوزاژ بالای mg۲۰ روزانه توصیه نمی شود (۵).
عوارض جانبی
مصرف لفلونامید با افزایش برگشت پذیر آنزیم های كبدی همراه است كه معمولا كمتر از ۲ برابر بوده ، با كاهش دوز دارو میزان آن كاهش می یابد. اگر آزمایش های كبدی بیمار به بیش از ۳ برابر رسید ، لفلونامید باید قطع شده و كلستیرامین تجویز شود (۷). اسهال ، تهوع ، درد شكم و دیس پپسی در مصرف كنندگان این دارو مشاهده می شود (۵). اسهال معمولا موقتی بوده با كم كردن دوز دارو به میزانی كه در آغاز مصرف استفاده می شده است ، بهبود می یابد (۷). طاسی برگشت پذیر در ۱۰ درصد بیمارانی كه این دارو را مصرف می كنند ، مشاهده می شود. آكنه و خارش نیز به ترتیب به میزان ۱۰ درصد و ۴ درصد در این افراد مشاهده می شود. سردرد ، سرگیجه ، عفونت تنفسی ، برونشیت ، افزایش فشار خون ، درد پشت ، اختلال مفصل و عفونت دستگاه ادراری سایر عوارض این دارو می باشد. عوارض جانبی واكیموز ، ائوزینوفیلی ، ترومبوسیتوپنی موقت ، لكوپنی و یا پان سیتوپنی می باشد كه به ندرت اتفاق می افتد. اغلب موارد پان سیتوپنی هنگامی كه دارو هم زمان و یا بلافاصله پس از سایر داروهای DMARD مصرف می شود و یا زمانی كه درمان از لفلونامید به داروی دیگر DMARD كه سمیت هماتولوژیك دارد مانند متوتركسات تغییر كرده است ، مشاهده می شود. تاری دید و آب مروارید و كاهش وزن سایر عوارض گزارش شده این دارو می باشد.
تداخل های دارویی
A۷۷ ۱۷۲۶ ، باعث مهار سیتوكروم P ۴۵۰ ایزوزیم ۲ cq می شود ، بنابراین لفلونامید فارماكوكینتیك بسیاری از داروها را می تواند تغییر دهد كه از جمله آن ها NSAID s است كه به وسیله این ایزوآنزیم متابولیزه می شوند ، اما اهمیت كلینیكی این مساله هنوز نا مشخص است. مصرف هم زمان لفلونامید با دارهایی كه سمیت كبدی دارند ( از جمله متروتروكسات ) باعث افزایش عوارض كبدی دارو می شود. مطالعات in vitro نشان داده است كه وارفاژین اثری بر اتصال پروتئینی A۷۷ ۱۷۲۶ ندارد. تجویز كلستیر آمین یا چاركول فعال باعث كاهش سطح پلاسمایی دارو می شود.
تجویز یك دوز خوراكی mg۱۰۰ لفلونامید در بیمارانی كه mg۶۰۰ یك بار در روز به مدت ۸ روز ریفامپین می گیرد باعث ۴۰ درصد افزایش پیك غلظت پلاسمایی A۷۷ ۱۷۲۶ می شود. هم چنین مطالعات in vitro نشان داده است كه A۷۷ ۱۷۲۶ باعث افزایش اتصال پروتئینی تولبوتامید به میزان ۵۰ ـ ۱۳ درصد می شود ، ولی اهمیت بالینی آن هنوز نامشخص است (۵).
منابع
۱. Gummert JF/ Ikonen T/ Morris RE. Newer Immunosuppressive Drugs/ A Review.J Am soc Nephrol.۱۹۹۹ / ۱۰ : ۱۳۶۶ - ۱۸۰.
۲. Smak Gregoor PHJ / Gelder TV / Weimar W. Mycophenolate Mofetil / cellcept / A New Immunosuppressive Drug with Great potential in Internal Medicine. The Netherlands J Med. ۲۰۰۰/ ۵۷ : ۲۳۳ – ۲۴۶.
۳. Krensky AM/ Strom TB/ Bluestone JA. Immunomodulators. Goodman Gilman A. The pharmacological basis of Theraoeutics. Tenth ed. McGraw – Hill. ۲۰۰۱/ ۱۴۶۱ – ۱۴۸۵.
۴. Berloco P/ Rossi M/ pretagostini R/ Sociu – Foca Cortesini N/ Cortesini R. Tacrolimus as cornerstone Immunosuppressant in kidney Transplantation. Transplantation proceedings. ۲۰۰۱/ ۳۳ : ۹۹۴ – ۹۹۶.
۵. AHFS Drug Information. American society of Health system pharmacists. ۲۰۰۱/ ۳۶۴۸ – ۵۴/ ۳۶۰۹ – ۳۶۱۵.
۶. Aspes let LJ/ Yatscoff RW. Requirements for therapeutic Drug Monitoring of sirolimus / an Immunsuppressive Agent used in Renal Transplantation. Clinical Therapeutics. ۲۰۰۰/ ۲۲ : B۸۶ – B۹۲.
۷. Schattekirchner M.The Use of leflunomide in the Traetment of Rheumatoid Arthritis : An Experiment and clinical Review. ۲۰۰۰/ ۴۷ : ۲۹۱ – ۲۹۸.

منبع : بنياد انديشه اسلامي