انواع نازایی در زنان (2)

ارزیابی درمان با آنتی استروژنها
تقویمی که خون ریزی منظم در هر ۴ هفته را نشان می دهد، بیانگر چرخه هایی با تخمک گذاری است. همچنین افزایش دو مرحله ای دمای بدن می تواند شاهدی بر بروز  تخمک گذاری باشد. همچنین انجام آزمایشاتی از قبیل سونوگرافی و ارزیابی سطح سرمی پروژسترون طی مرحله mid-luteal چرخه می تواند تعیین کننده باشد. هر چند سودمندی استفاده از روش تعیین LH در منزل سؤال برانگیز است ولی بعضی از زنان به تشخیص سریع تخمک گذاری اهمیت می دهند.
تقریباً در ۸۰ درصد از زنان گروه II طی سه دوره درمان با کلومیفن تخمک گذاری صورت  می گیرد. بعد از شش ماه درمان، احتمال وقوع حاملگی در هر دوره بدون توجه به تخمک گذاری منظم کاهش می یابد. به علاوه، در موارد درمان با دوز بالای کلومیفن احتمال بروز حاملگی کمتر می باشد که شاید به این علت باشد که دوزهای بالای کلومیفن باعث آسیب به موکوس گردن رحم و آندومتر می شود.
وقوع حاملگی دو قلو و سه قلو به ترتیب ۹ و ۳ درصد است. احتمال بروز نقص در تولد مشابه حاملگی طبیعی است، بروز حاملگی نابجا افزایش نمی یابد و خطر سندرم تحریک بیش از اندازه تخمدان کمتر از ۱ درصد می باشد.
گونادوتروپین ها
از سال ۱۹۶۱ که از ادرار زنان یائسه گونادوتروپین هایی با فعالیت بیولوژیک    LH و FSH  به نسبت ۱:۱ استخراج شد (hMG)، این داروها در القای تخمک گذاری نقش اساسی را ایفا نموده اند. طی خالص سازی های انجام شده FSH  خالص و خیلی خالص از ادرار استخراج شد تا این که در سال ۱۹۹۶ FSH  نو ترکیب انسانی با درصد خلوص بالای ۹۹ درصد تولید شد. موارد مصرف گونادوتروپین ها عبارتند از:
■ افراد گروه اا که به درمان با کلومیفن پاسخ نداده اند.
■ افراد گروه ا که ترشحات هیپوفیزی کمی دارند و یا به عنوان خط دوم درمان در زنانی که دارای آمنوره وابسته به هیپوتالاموس می باشند.
مقدار مصرف:
هدف از القای تخمک گذاری با گونادوتروپین ها (همانند کلومیفن) تشکیل یک فولیکول غالب می باشد.
در یک چرخه قاعدگی طبیعی این هدف با افزایش گذرای غلظت سرمی  FSH  در ابتدای دوره به وجود می آید (۲). سپس غلظت کاهش می یابد تا از رشد فولیکولهای دیگر جلوگیری شود.
جهت دستیابی به یک فولیکول رشد یافته توسط گونادوتروپین های اگزوژن نیاز به رژیم های درمانی خاص می باشد. این رژیم ها عبارتند از:
۱ـ Low dose step up protocol
۲ـ Low does step down protocol
در رژیم درمانی Low does step up  ابتدا FSH  با دوز lu/day  ۷۵ ـ ۵/ ۳۷ به صورت زیر جلدی یا عضلانی تجویز می شود و پس از ارزیابی با سونوگرافی و تعیین سطح استرادیول سرم اگر پاسخ مستدلی دیده نشد، مقدار مصرفی FSH  بعد از ۱۴ روز افزایش می یابد.
افزایش تدریجی ۵ /۳۷ واحد در فواصل هفتگی تا حداکثر lu /day  ۲۲۵ ادامه می یابد تا اینکه فولیکول غالب تشکیل شود سپس با تجویز h CG  تحریک تخمک گذاری انجام می گیرد.
در رژیم درمانی Low dose step down  مدت کوتاهی بعد از خونریزی طبیعی یا القا شده توسط پروژسترون FSH  با دوز lu /day  ۱۵۰ تجویز می گردد و تا زمانی که اندازه فولیکول غالب به بیشتر از ۱۰ میلی متر برسد درمان ادامه می یابد، سپس دوز مصرفی به   lu/day 5/ 112 کاهش یافته و سه روز بعد به  lu/day 75 رسانده می شود. در نهایت، با تجویز hCG  تخمک گذاری القا می شود.
این پروتکل درمانی، تقلیدی از چرخه طبیعی می باشد. در مقایسه با رژیم  step _ up   از لحاظ کمتر بودن شیوع تحریک بیش از اندازه تخمدان و بیشتر بودن احتمال بروز رشد یک فولیکول ارجح می باشد، در نتیجه در این رژیم درمانی خطر حاملگی چند قلویی نیز کمتر است.
دوز کلی r  FSH  (FSH نو ترکیب) مورد نیاز کمتر از FSH  خالص شده از ادرار می باشد ولی میزان بروز مشکلات درمانی در هر دو یکسان است. مطابق تحقیقی که انجام گرفته، کارآیی FSH خالص شده از ادرار و r FSH  معادل یکدیگر می باشد (۳). FSH  خالص شده از ادرار تا اندازه ای فعالیت LH  نیز دارد در حالی که r FSH  فاقد خاصیت LH  می باشد.
تجربیات نشان داده که افراد گروه ا (دسته بندی WHO) که سطح سرمی LH  در آ‎نها بسیار پایین می باشد (کمتر از IU/L  ۵/۰) جهت تثبیت مقدار استرادیول فولیکولی نیازمند به  hCG  اگزوژن (یا LH  نوترکیب) می باشند).
رژیم معمولی که برای درمان با گونادوتروپین ها به کار می رود به این صورت است که ۲، ۳ یا ۴ روز بعد از قاعدگی یا قاعدگی القا شده تجویز ۱ یا ۲ آمپول hMG  (IU/day 150 ـ ۷۵)
شروع می شود و دوز مصرفی آن تا ۷ روز ثابت نگه داشته می شود. پس از آن، پاسخ دهی تخمدان با تعیین سطح سرمی استرادیول ارزیابی می شود. اگر پاسخی مشاهده نگردید افزایش مقدار h MG به اندازه ۱ یا ۲ آمپول در هر ۳ تا ۴ روز ادامه می یابد تا پاسخ مستدلی دیده شود. زمانی که حداکثر قطر فولیکول به mm  ۱۸ـ ۱۶ رسید و سطح سرمی استرادیول به میزان pg/ml 250 ـ ۱۵۰ در هر فولیکول رسیده مطابقت کرد، IU 10000 ـ ۵۰۰۰ از hCG  به صورت عضلانی تجویز می شود، متعاقب آن همانطوری که انتظار می رود تا ۳۶ ساعت بعد از تخمک گذاری، صورت می گیرد.
پایش رژیم های درمانی
با اندازه گیری قطر فولیکول ها با سونوگرافی می توان از چگونگی پاسخگویی تخمدان به گونادوتروپین های درمانی آگاه شد. اسکن ها معمولاً هر دو یا سه روز روی فولیکول های با اندازه متوسط انجام می گیرد. تجویز hCG  (Iu 10000 به صورت عضلانی) در روزی که قطر فولیکول به بیشتر از ۱۸ میلی متر می رسد انجام می گیرد. اگر بیشتر از سه فولیکول بزرگتر از  mm 16 شده باشند تحریک باید متوقف شود و h CG  تجویز نگردد و استفاده از کاندوم جهت جلوگیری از حاملگی چند قلویی و تحریک بیش از اندازه تخمدان الزامی می باشد. اندازه گیری استرادیول سرمی ممکن است مفید باشد، زیرا غلظت بالاتر از حد طبیعی (n g/dl 40 ـ ۱۴) می تواند پیش درآمدی برای تحریک بیش از اندازه تخمدان باشد.
درمان ضربانی با  GnRh: تجویز ضربانی  GnRh  با استفاده از پمپ انفوزیونی باعث تحریک تولید FSH  و  LH  می شود، غلظت سرمی FSH  و  LH  در حد طبیعی باقی می ماند و در نتیجه احتمال رشد چند فولیکول و تحریک بیش از اندازه تخمدان کمتر می شود. تجویز ضربانی  GnRh  در زنان گروه ا با ساختار هیپوفیزی سالم صورت می گیرد. تجویز داخل وریدی نسبت به تجویز زیر جلدی آن ارجح می باشد.
جهت تقلید حالت طبیعی مقدار ۵/۲ تا ۱۰ میکروگرم  GnRh  در فواصل زمانی ۶۰ تا ۹۰ دقیقه تزریق می گردد. جهت جلوگیری از حاملگی چند قلو ابتدا باید از دوز پایین شروع کرده و به تدریج مقدار مصرفی را افزایش داد تا به حداقل دوز لازم جهت القای تخمک گذاری رسید، تجویز ضربانی GnRh  ممکن است بعد از تخمک گذاری قطع شود و جسم زرد با  hCG  حمایت شود.
خون ریزی که به شکل منظم هر چهار هفته رخ می دهد دلیل بر چرخه هایی با تخمک گذاری است. معمولاً اولتراسونوگرافی و اندازه گیری پروژسترون سرم برای پایش درمان لازم نمی باشد. میزان تخمک گذاری ۹۰ درصد و حاملگی ۸۰ درصد با این روش گزارش شده است.
آگونیست های دوپامین
آگونیست های دوپامین باعث مهار سنتز پرولاکتین و آزاد سازی آن از هیپوفیز می شوند و جایگزینی برای دوپامین درون زا و آزاد شده از نورون های اینفندیبولار هیپوتالاموس به گردش خون باب می باشند. بروموکریپتین اولین آگونیست دوپامین به صورت گسترده جهت درمان هیپرپرولاکتینمی و عدم تخمک گذاری ناشی از آن استفاده می شود.
اخیراً داروی کابرگولین از این دسته در دسترس قرار گرفته که به صورت اختصاصی تر به رسپتورهای  D2  متصل می شود. مقدار مصرف بروموکریپتین در شرو ع mg 25/1 هنگام خواب می باشد و طی ۳ تا ۵ روز قابل افزایش به حداکثر mg/day 10 می باشد. مقدار مصرف
کاربرگولین در شروع به مقدار   mg 5/0 در هفته می باشد. بسته به نوع پاسخ، دوز مصرفی به mg  ۱ در هر هفته یا ۲ بار در هفته قابل افزایش می باشد. درمان در شروع حاملگی معمولاً قطع می گردد مگر در مواردی که ماکروپرولاکتینوما وجود داشته باشد که در این صورت طی حاملگی ادامه می یابد. در پایان مروری گذرا بر القای تخمک گذاری در بیماران داوطلب برای    IVF  و رژیم درمانی آنها خواهد شد.
IVF Protocol
برای کنترل هرچه بیشتر چرخه تخمک گذاری یک آگونیست  GnRh (مثل ۱ mg/day  لوپرولایداستات به صورت S.C. ) به مدت دو هفته تجویز می گردد تا تولید گونادوتروپین های درون زا مهار شود.
در افرادی که دارای چرخه های بدون تخمک گذاری هستند و یا غلظت سرمی پروژسترون در آنها کمتر از nanomoI/L (3ng/ml)  ۵/۹ می باشد، تجویز نوراتیندرون (۵ میلی گرم به صورت خوراکی به مدت ۱۰ روز) از سه روز قبل از شروع تجویز  GnRh  انجام می گیرد.
تجویز عضلانی h MG  به مقدار IU/day  ۳۰۰ ـ ۲۲۵ باعث تحریک رشد فولیکولی می شود و تجویز هم زمان آگونیست GnRh  با حداقل مقدار، باعث پیش گیری از ترشح ناگهانی LH می شود.
مقدار تجویز  hMG  مطابق رشد فولیکولها (با بررسی سونوگرافی) و سطح سرمی استرادیول تنظیم می گردد. FSH  نوترکیبی مؤثرتر از hMG  می باشد و به زودی به عنوان فرآورده انتخابی خواهد شد (۵،۴).
هنگامی که فولیکولهای تخمدانی به بلوغ کامل رسیدند، تجویز hCG باعث تحریک تخمک گذاری می گردد. اندازه فولیکول (mm 18) و غلظت سرمی استرادیول (pg/ml 200) دو عامل تعیین کننده برای زمان بلوغ فولیکولها می باشد.