درماتولوژی و آزاتیوپرین

آزاتیوپرین دوست قدیمی درماتولوژیست ها مشتقی از ۶ مرکاپتوپورین است که از حدود ۱۹۶۰ مورد استفاده قرار گرفته است کاربرد اصلی این دارو در درماتولوژی در درمان بیماریهای ایمونوبولوس, اگزمای شدید و درماتیت اکتینیک است

آزاتیوپرین دوست قدیمی درماتولوژیست‌ها مشتقی از ۶- مرکاپتوپورین است که از حدود ۱۹۶۰ مورد استفاده قرار گرفته است. کاربرد اصلی این دارو در درماتولوژی در درمان بیماریهای ایمونوبولوس، اگزمای شدید و درماتیت اکتینیک است. عوارض اندک و قیمت ارزان این دارو در مقایسه با داروهایی چون متوترکسات و سیکلوسپورین، آن را تبدیل به یک داروی مناسب برای کاستن دوز کورتیکوستروییدها کرده است. FDA به طور رسمی مصرف این دارو را در جلوگیری از رد پیوند کلیه و در درمان آرتریت روماتوئید مقاوم به درمان تأیید کرده ولی از آن در درمانIBD، مالتیپل اسکلروزیس، میاستنی‌گراو، بدخیمی‌ها و در بیماری‌های اتوایمون استفاده می‌شود.

این داروبا افزودن یک حلقه‌ ایمیدازول به اتم گوگرد در جایگاه ۶ مولکول۶-mp مشتق شده است. آزاتیوپرین تقریباً به طور کامل و به سرعت از دستگاه گوارش جذب می‌شود ولی از سد مغزی خونی عبور نمی‌کند. حداکثر غلظت سرمی آن ۲ ساعت پس از بلع و عمر نیمه‌ی دارو تقریباً ۵۰ ساعت است. حدود ۲ درصد دارو به صورت دست نخورده از ادرار دفع می‌شود. آزاتیوپرین در بدن سریعاً متابولیزه می‌شود و برای متابولیسم آن آنزیم‌های تیوپورین متیل ترانسفراز (TPMT) و گزانتین اکسیداز (XO) موردنیازند. این آنزیم‌ها دارو را به متابولیت‌های بی‌اثر تبدیل می‌کنند و کمبود فعالیت‌ آنها باعث افزایش تولید متابولیت‌های سمی می‌شود.

۶- مرکاپتوپورین بیشتر توسط آنزیم‌ رقیب HPRT یا هایپوگزانتین‌ فسفورایبوزیل ترانسفراز متابولیزه می‌شود. کمبود TPMT معمولاً نتیجه‌ی پلی‌مورفیسم ژنتیکی است و کاهش فعالیت XO ممکن است ناشی از داروهایی چون آلوپورینول باشد. HPRT توسط یک ژن X-linked تولید می‌شود. این ژن در سندرم لش نایهان جهش پیدا می‌کند و لذا این بیماران نسبت به آلوپورینول مقاومند و پاسخ معمول را نشان نمی‌دهند.

آزاتیوپرین یک آنتاگونیست پورین است که فاز S تقسیم سلولی را مهار می‌کند و با تخریب اسیدهای نوکلئیک و اخلال در تولید DNA و RNA و پروتئین‌ها اثرات سایتوتوکسیک و ایمونوسوپرسیو اعمال می‌کند. از آنجا که لنفوسیت‌ها برای تولید اسیدهای نوکلئیک عمدتاً به پورین de novo تکیه می‌کنند و فاقد سیستم دیگر هستند آزاتیوپرین احتمالاً روی لنفوسیت‌ها نسبتاً اختصاصی می‌باشد.

معمولاً ۱ تا ۲ ماه طول می‌کشد تا اثرات آزاتیوپرین مشاهده شود که احتمالاً در این مدت سنتز و متابولیسم‌ پورین مختل می‌شود. آزاتیوپرین تعداد مونوسیت‌های در گردش و بافت را به طور غیر قابل برگشت و وابسته به دوز کاهش می‌دهد و برنوتروفیل‌ها اثر چندانی ندارد. گزارش شده که این دارو در آرتریت روماتوئید تولید ایمونوگلوبولین‌ها را کاهش می‌دهد. نتایج بررسی‌ها به نفع کاهش سلولهای لانگرهانس می‌باشد. مقادیر بالاتر داروپاسخ سلولهای B وابسته به Th و عملکرد Ts ها را مختل می‌کند. آزاتیوپرین عملکرد سلولهای T را مختل می‌کند. آنزیم TPMT بیش از هر آنزیم دیگری در متابولیسم‌ پورین مورد بررسی قرارگرفته است. تجویز آزاتیوپرین به بیماری که دچار کمبودTPMT است منجر به تجمع نوکلئوتیدهای تیوگوانین می‌شود که به صورت عوارض کبدی شدید خود را نشان می‌دهد. عوارض گوارشی آزاتیوپرین به کمبود TPMT ربطی ندارد.

ژن TPMT روی کروموزوم ۶ قرار دارد که احتمالاً به صورت اتوزوم غالب به ارث می‌رسد. افراد از نظر فعالیت ژن به سه گونه تقسیم می‌شوند. یک سیصدم هوموزیگوت با فعالیت TPMT خیلی کم (TPMTL/TPMTL)، تقریباً ۱۰ درصد هتروزیگوت با فعالیت TPMT متوسط(TPMTI/TPMTI) و ۹۰ درصد هوموزیگوت با فعالیت TPMT بالا (TPMTH/TPMTH).

یک آزمون فنوتیپی با کمک گلبول‌های قرمز و جود دارد. روش‌جدیدتر HPLC روشی مطمئن‌تر و سریعتر است. فعالیت TPMT در گلبول‌های قرمز متناسب با فعالیت‌ آن در سایر سلولها (لنفوسیت‌ها، پلاکت‌ها، سلولهای کلیوی، کبدی و ...) است. آزمون اندازه‌گیری تراز TPMT در مراقبت از بیماران پوستی قبل از تجویز دوز مناسب آزاتیوپرین بسیار کمک می‌کند و به نظر می‌رسد به صرفه باشد. هتروزیگوت‌های TPMT طیف بسیار وسیعی دارند و لذا در حال حاضر در بالین بیمار آزمون فنوتیپی فعالیت آنزیم بیش از آزمون ژنوتیپ مفید می‌باشد. به نظر می‌رسد اختلاف در متابولیسم آزاتیوپرین در افراد مختلف نتیجه‌ی پلی مورفیسم نوکلئوتیدی در ژن TPMT باشد.آلل‌های wild-type فعالیت آنزیمی بالا TPMT*۱ نامیده می‌شود. تصور بر این است که جهش‌ یا پلی مورفیسم در این آلل منجر به کاهش یا ایجاد واریانت غیرعملکردی می‌شود. میزان TPMT در نژادهای مختلف فرق می‌کند.

همانگونه که ذکر شد کاربرد اصلی آزاتیوپرین در درماتولوژی در درمان بیماریهای ایمونوبولوس (به خصوص در بولوس پمفیگوئید که آزاتیوپرین بهتر اثر می‌کند تا سیکاتریسیل پمفیگوئید و پمفیگوس و ولگاریس)، درماتیت اکتینیک مزمن و در اگزمای شدید است. ممکن است این دارو در درمان پسوریازیس چندان مؤثر نباشد و باز به محض رسیدن به remission کافی دارو را باید کاهش داد. در اگزمای ژنرالیزه‌ی شدید غالباً دارو به مدت ۶ تا ۱۲ ماه تجویز می‌شود و سپس طی ۶ تا ۱۲ ماه دوز به حداقل کاهش می‌یابد.

● تداخل دارویی:

شایعترین تداخل واضح دارویی آزاتیوپرین با آلوپورینول است که یک مهارکننده‌ی XO است که در بیماری نقرس به کار می‌رود. آزاتیوپرین تا قسمتی توسط XO کاتابولیزه می‌شود و مصرف همزمان آزاتیوپرین و آلوپورینول ممکن است منجر به مسمومیت شدید آزاتیوپرین همراه بروز عوارض هماتولوژیک شود. این عوارض ۴ تا ۶ هفته پس ازمصرف همزمان شروع می‌شود و با قطع دارو رفع می‌شود. مصرف این دارو با هم را تنها هنگامی توصیه می‌کنند که امری ضروری تلقی شود و در این صورت نیز دارو با یک سوم تا یک چهارم دوز معمول و با کنترل علائم پاراکلینیک تجویز می‌شود. آزاتیوپرین مقاومت نسبت به وارفارین را افزایش می‌دهد به طوری که لازم می‌شود دوز وارفارین را تا ۳ تا ۴ برابر افزایش دهیم تا تداخل دارویی با آزاتیوپرین را خنثی کنیم. این تداخل وابسته به دوز است و در مقادیر آزاتیوپرین بالای ۱۰۰ میلی‌گرم خود را نشان می‌دهد. طی مصرف همزمان این دو دارو لازم است INR را کنترل کرد.

مشتقات بنزوییک اسید از جمله سولفاسالازین و مسالامین میزان نوکلئوتیدهای فعال تیوگوانین را افزایش داده احتمال بروز عوارض هماتولوژیک را بالا می‌برد. مصرف دراز مدت کوتریموکسازول در پیوندکلیه‌یی‌های تحت درمان آزاتیوپرین احتمالاً بروز نوتروپنی وترومبوسیتوپنی را زیاد می‌کند.

● عوارض جانبی:

عوارض جانبی شایع دارو غالباً به خوبی تحمل می‌شوند و این دارو نسبت به بسیاری از داروهای مضعف ایمنی مؤثر نیست. آزاتیوپرین در PLE شدید نیزمؤثر بوده است. ازآزاتیوپرین دردرمان بیماری‌های بهجت، لیکن پلان، لوپوس اریتماتوی دیسکویید، GVHD،پروریگوناجولاریس، اریتم مولتی فرم، PRP، واسکولیت،آکنه فولمینانس وسندرم رایتر استفاده شده است. روماتولوژیست‌ها از آزاتیوپرین دردرمانSLE ، اسکلرودرما و دیابت شیرین استفاده کرده‌اند.

دوزاژ دارو تا این اواخر براساس وزن بیمار مشخص می‌شد. با بررسی‌های اخیر روی TPMT عده‌یی پیشنهاد کرده‌اند که قبل از تجویز آزاتیوپرین فعالیت TPMT اندازه‌گیری شود. این دارو در گروه D بارداری قرار دارد یعنی دارویی است که از جفت عبور می‌کند و برای جنین خطرناک است ولی مواردی نیز هست که فواید دارو طی دوره‌ی بارداری بر مضرات آن بچربد.

مواردی از مصرف آزاتیوپرین در مادران باردار پیوندکلیه‌یی و پیوند کبدی و IBD همراه به دنیا آوردن نوزاد سالم گزارش شده است. نتایج بیشتر بررسی‌های بزرگ نشان داده‌ که آزاتیوپرین در حاملگی به خوبی تحمل می‌شود و شایعترین عوارض قابل انتظار، زایمان زودرس و زایمان نوزاد SGA است. ناهنجاریهای مختلفی نیز گزارش شده است. با توجه به این موارد آزاتیوپرین را تنها در مواردی تجویز می‌کنیم که بیمار باردار دچار بیماری کشنده و یا شدید نیازمند دارو باشد. آزاتیوپرین اثری بر باروری (fertility) ندارد.احتمال عبور دارو از طریق شیر و وجود خطر بالقوه‌ی سرکوب ایمنی و کارسینوژنز در دراز مدت منجر به این شده که آزاتیوپرین در دوران شیردهی منع مصرف داشته باشد.

از این دارو در اطفال در بیماری‌های IBD وSLE، دیابت شیرین با موفقیت استفاده شده است و عوارض آن مشابه عوارض دارو در بالغان است ولی به خاطر اثرات مضعف ایمنی و افزایش احتمال عفونت و احتمال بالقوه‌ی بروز بدخیمی، آزاتیوپرین در کودکان تنها هنگامی به کار می‌رود که درمانهای قبلی رایج دیگر اندکس درمانی مناسبی دارد. بیمارانی بوده‌اند که تا ۷۵۰۰ میلی‌گرم دارو را بدون بروز هیچگونه عارضه‌ی‌ دایمی تحمل کرده‌اند. شایعترین عارضه‌ی آزاتیوپرین، عوارض گوارشی است. این عوارض اغلب طی ۱۰ روز نخست شروع درمان بروز می‌کند. بسیاری از این عوارض با تنظیم دوزاژ دارو و یا مصرف همزمان دارو همراه غذا قابل رفع است. اگرعلائم گوارشی شدید باشد باید با توجه به احتمال بروز هیپرسنسیتیویته‌ی غیر قابل تحمل دارو را قطع کرد. بعضی بیماران در فاصله‌ی چند هفته از شروع دارو دچار ضعف و احساس خستگی و بدحالی می‌شوند و کاهش دوز دارو لازم می‌شود. گاهی اوقات این علائم تظاهری از بروز سمیت کبدی است ولی کلاً سمیت کبدی دارو امر شایعی نیست. این عارضه چندین هفته پس از شروع درمان رخ می‌دهد و به راحتی با آزمون‌های روتین قابل تشخیص است. سرکوب مغز استخوان از عوارض شناخته شده‌ی آزاتیوپرین است و به همین خاطر تحت نظر داشتن CBC حین هفته‌های اول درمان (حتی اگر TPMT طبیعی باشد) ضروری است.

شیوع عوارض پوستی در بیماران پیوندی پیش از بیماران غیر پیوندی تحت درمان آزاتیوپرین است.

به نظر می‌رسد تیپ پوست‌های روشن، تماس بیش از حد با آفتاب، مدت آلوگرافت، ریسک فاکتورهای مهم در پیدایش ضایعات پوستی باشند. عوارض پوستی شامل ریزش مو، زگیل، زوستر، پر رنگی پوست و بروز بدخیمی‌های پوستی است. سارکوم کاپوسی، درماتومایکوزها، عفونت‌های CMV و گال نیز همراه مصرف آزاتیوپرین گزارش شده‌اند.

● عوارض ناشایع‌:

درماتیت آلرژیک تماسی در پی تماس با قرص آزاتیوپرین گزارش شده که با patch test تأیید شده است. واکنش‌های پوستی شدیدتر نیز گزارش شده از جمله واکنش‌های هیپرسنسیتیویته‌ که بیشتر در فاصله‌ی ۴ هفته از شروع درمان دیده می‌شود. این واکنش‌ها از تهوع و استفراغ و اسهال، آرترالژی و بد حالی تا افت فشارخون، شوک و احتمالاً مرگ مغزی می‌باشد. بیشتر موارد این واکنش‌ها در بیماران نورولوژیک، روماتولوژیک و پیوندی گزارش شده است و تنها ۶ مورد در بیماران پوستی گزارش شده است ولی واکنش‌های شدید در بیماران پوستی چندان نیز نادر نیست. این علائم معمولاً طی ۱۲ ساعت تا ۱۲ روز از قطع دارو رفع می‌شود.

پانکراتیت بیشتر در بیماران دچار مشکل گوارشی زمینه‌یی رخ داده است و علائم و تغییرات آزمایشگاهی سریعاً با قطع دارو رفع می‌شوند. بیماری انسداد وریدی کبدی نیز عمدتاً در بیماران غیر پوستی و عمدتاً پیوند کلیه‌یی یا بیماران گوارشی گزارش شده است.

● استعداد بدخیمی:

آزاتیوپرین دارویی موتاژن و کارسینوژن است. UV (اشعه‌ی ماورای بنفش) و آزاتیوپرین در افزایش خطر بدخیمی ‌پوست اثر سینرژیک دارند. هر چه دوز دارو و مدت تجویز آن بیشتر باشد ریسک بدخیمی‌ به خصوص SCC بیشتر می‌شود. هر چه سرکوبی ایمنی بیشتر (مثل پیوند قلب) خطر بروز بدخیمی بیشتراست. لذا تیپ پوستی، تماس باآفتاب، دوز و مدت درمان، فاکتورهای مهم تعیین کننده‌ی خطر پیدایش بدخیمی‌پوست هستند. بدخیمی‌های داخلی مثل لنفوم نیز در بیماران با سرکوب ایمنی طولانی و دوزهای بیشتر دارو بیشتر رخ می‌دهد.

▪ نکات مهم:

بعضی عوارض منسوب به آزاتیوپرین را مشکل می‌توان بررسی کرد. مثلاً ریزش مو در پیوند کلیه‌یی‌هایی که آزاتیوپرین مصرف می‌کنند رخ می‌دهد و می‌دانیم که پس از پیوند کلیه امکان وقوع ریزش مو وجود دارد. این ریزش مو با وجود مصرف آزاتیوپرین و مضعف‌های ایمنی ، رفع می‌شود، لذا ریزش مو ممکن است بیشتر به خود پیوند ربط داشته باشد تا خود دارو.

همان بحث را می‌توان در مورد پانکراتیت و بیماری انسداد وریدی در بیماران گوارشی زمینه‌یی نیز مطرح کرد. بیماران گروه درماتولوژی معمولاً از سلامت بیشتری برخوردارند و دوز کمتری از آزاتیوپرین و مدت کوتاه‌تری از آن مصرف می‌کنند. لذا نمی‌توان شیوع عوارض را از یک جمعیت بیماری به دیگری تعمیم داد. به خصوص که آزاتیوپرین همراه کورتون و دیگر داروهای مضعف ایمنی به کارمی‌رود. علاوه بر این، درجه‌ی ضعف ایمنی بیش از صرف خود آزاتیوپرین مؤثر است (در عوارض درازمدت).

● دوزاژ و مانیتورینگ:

آزاتیوپرین به صورت قرص‌های ۵۰ میلی‌گرمی و ویال‌های تزریقی ۱۰۰ میلی‌گرمی در دسترس است. این دارو نسبتاً ارزان است. روش جدول ۱ برای ارزیابی و دوزاژ دارو پیشنهاد شده است:

بررسی‌TPMT پیش از آغاز درمان انجام می‌شود. این آزمون نسبتاً ارزان و راحت است و در تعیین دوزاژ مناسب بسیار مفید می‌باشد و افرادی را که به آزاتیوپرین پاسخ نمی‌دهند مشخص می‌کند. بیماران عموماً از چند ماه بعد از شروع درمان پاسخ نشان می‌دهند (حداقل ۳ ماه) مانیتورینگ آزمایشگاهی اغلب بسته به خاطر جمعی پزشک تجویز کننده متفاوت است.

یک روش پیشنهادی، انجام آزمون TPMT، HCG، CBC و بیوشیمی در ابتدا و سپس CBC هر ۲ ماه و سپس هر ۳ ماه است. اگر بیمار پیش از ۲ سال درمان ‌شود بررسی کامل پوستی به طور دوره‌یی توصیه می‌شود.

● آینده:

باتوجه به مسایل گفته شده بسیاری از بیمارانی که به آزاتیوپرین جواب نمی‌دهند شاید دوز کافی نگرفته‌اند و آنهایی که علامت مسمومیت را نشان داده‌اند TPMT پایینی داشته‌اند.

شاید بررسی ژنوتیپ بیماران مورد درمان به امر روتینی تبدیل شود و بتوان به این ترتیب اجازه‌ی درمان اختصاصی‌تر را پیدا کرد.

دکتر همایون مژدهی آذر

پوست