پایانی بر خستگی ها

نگاهی به تازه های دارو درمانی فیبرومیالژی

سندرم فیبرومیالژی (FM) به عنوان یکی از شایع‌ترین علل دردهای منتشر و مزمن در بدن شناخته شده که در بسیاری از اوقات همراه با احساس خستگی زودرس و کاهش انرژی است. با این حال در بیشتر مبتلایان به این سندرم، علایم بیماری به موارد فوق محدود نبوده و بیماران نشانه‌های گوناگون و متنوع دیگری را هم تجربه می‌کنند، به‌طوری که شکایاتی نظیر اضطراب، افسردگی، اختلالات خواب و کمی حافظه، احساس مورمور شدن یا سوزن سوزن شدن در دست و پا، قاعدگی‌‌های دردناک، نامنظم بودن اجابت مزاج، سندرم روده تحریک‌پذیر، تحریک‌پذیری مثانه و تکرر ادرار و احساس تورم در اندام‌ها و مفاصل در این سندرم رایج است...

اساس درمان، کنترل عوامل اصلی ایجاد سندرم فیبرومیالژی است. ۴ محور اصلی درمان عبارتند از:

۱) بهبود وضعیت خواب،

۲) کاهش تنش‌های روحی و جسمی و درمان اختلالات عصبی،

۳) کنترل درد،

۴) بهبود استقامت و توان فیزیکی بدن.

امروزه درمان‌های دارویی نیز در این میان نقش خود را به خوبی نشان داده‌اند که در این مقاله به تازه‌های آن اشاره می‌شود.

● تنظیم سروتونین و نوراپی‌نفرین

نشان داده شده که اختلال در فیزیولوژی خواب در بیماران FM یک پاتولوژی مرکزی در این بیماری است و بالقوه می‌تواند با استفاده از تنظیم کننده‌های نوروترانسمیترهای مرکزی بهبود یابد. دسته داروهای ضدافسردگی سه‌حلقه‌ای (TCAs) مانند آمی‌تریپتیلین به خاطر آثار مهارکنندگی برداشت سروتونین و نوراپی‌نفرین که به افزایش غلظت این نوروپپتیدها منجر می‌شود، مقبولیت پیدا کردند و اثر آنها بر کیفیت خواب و اثر کمتری بر درد در سه فرابررسی (متاآنالیز) نشان داده شد. بیماران مبتلا به FM با دوزهای ۲۵ تا ۵۰ میلی‌گرم آمی‌تریپتیلین در هنگام خواب یا با دوزهای ۱۰ تا ۴۰ میلی‌گرم سیکلوبنزاپرین و تا حد کمتری با بقیه TCAs، موجب بهبودی در درد، خواب و احساس کلی سالم بودن شدند. البته تمام مطالعات کنترل شده آثار سودمند را نشان ندادند. همچنین مشکل دیگر این دسته داروها، مشکلات تحمل‌پذیری ناشی از اثرات آنتی‌کولینرژیک، آنتی‌آدنرژیک، آنتی‌هسیتامینیک و شبه‌کینیدینی است که خود را به صورت خواب‌آلودگی، یبوست و مشکلات قلبی عروقی نشان می‌دهند، از این‌رو پذیرش از سوی بیمار و استفاده طولانی‌مدت آنها را محدود می‌کند.

دسته دیگر ضد افسردگی‌ها، گروه مهارکننده‌های بازجذب سروتونین یا SSRIs (مانند فلوکستین، سیتالوپرام و پاروکستین) می‌باشند که با وجود تحمل‌پذیری بیشتر، در مطالعات کنترل شده متعددی نتایج استفاده از آنها در تسکین درد منفی بوده است. به عنوان مثال، فلوکستین در دوز استاندارد ۲۰ میلی‌گرم در روز برتری معنی‌داری نسبت به دارونما نداشته است، به‌طوری که اثر SSRIs روی درد در بیماران مبتلا به FM، کمتر از TCAs یا مهار کننده‌های جدید برداشت سروتونین- نوراپی‌نفرین (SNRIs) می‌باشد؛ اگرچه در موارد اختلال خلقی یا خستگی می‌توانند سودمند باشند.

بر اساس اثر دوگانه سروتونرژیک و نورآدرنرژیک دسته دارویی SNRIs، این عوامل مورد مطالعه قرار گرفتند. این داروها نسبت به TCAs دارای اختصاصیت نورورسپتور بیشتری هستند و بالقوه قوی‌تر بوده و بهتر تحمل می‌شوند. اولین دارو از این گروه یعنی ونلافاکسین که برای کمک به کنترل درد نوروپاتیک و پیشگیری از میگرن و سر دردهای تنشی پیشنهاد شده، اثرات متناقضی در FM نشان داده است. دو SNRI جدیدتر یعنی دولوکستین و میلناسیپران آثار مثبت‌تری در بیماران FM داشته‌اند. دولوکستین در آمریکا برای درمان افسردگی، درد نوروپاتی محیطی دیابتیک و FM تایید شده است. مطالعات نشان داد که قسمت اعظم تاثیر دارو ناشی از تاثیر مستقیم آن است، نه اثر غیرمستقیم از طریق تاثیر بر افسردگی. شایع‌ترین عارضه جانبی تهوع بود که عموما خفیف بوده و با ادامه استفاده از دولوکستین بهتر می‌شد. همچنین در کل بیماران اضافه وزن پیدا نکردند. اداره نظارت بر غذا و داروی آمریکا دولوکستین را در دوز ۶۰ میلی‌گرم یک‌بار در روز برای بیماران مبتلا به FM تایید کرده است.

میلناسیپران یک SNRI دیگر است که برای درمان افسردگی در بخش‌هایی از اروپا و آسیا تایید شده و اکنون نیز توسط اداره نظارت بر غذا و داروی آمریکا برای کنترل FM مورد تایید قرار گرفته است. این دارو دارای خصوصیات مهارکنندگی برداشت سروتونین و نوراپی‌نفرین و خصوصیات خفیف مهارکنندگی ان- متیل- دی- آسپارتات می‌باشد. میلناسیپران در مقایسه با داروهای دیگر، اثر نوراپی‌نفرینی بیشتری نسبت به اثر سروتونینی آن و تداخلات دارویی کمتر دارد و دارای دوز‌بندی دو بار در روز می‌باشد. اداره نظارت بر غذا و داروی آمریکا میلناسیپران را در هر دو دوز ۵۰ و ۱۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز برای درمان FM تایید کرده است.

● داروهای ضدصرع

مدت زیادی است که می‌دانیم برخی از داروهایی که برای درمان اپی‌لپسی تولید شده‌اند، می‌توانند آثار تسکین‌دهنده درد داشته باشند و بیشترین شواهد هم درباره پری‌گابالین و گاباپنتین وجود دارد. پری‌گابالین که برای درمان نوروپاتی محیطی دیابتیک، نورالژی پس از هرپس و همچنین درمان کمکی در تشنج‌های پارشیال تایید شده بود، اولین دارویی بود که برای درمان FM مورد تایید اداره نظارت بر غذا و داروی آمریکا قرار گرفت. این دارو موجب رهاسازی چند نوروترانسمیتر مسیر درد که در فرآیند درد نقش دارند، می‌شود، مانند گلوتامات و ماده P. اداره نظارت بر غذا و داروی آمریکا پری‌گابالین را در دوزهای ۳۰۰ تا ۴۵۰ میلی‌گرم برای درمان FM تایید کرده است. همانند دیگر SNRIs تیتراسیون تدریجی دوز، تحمل‌پذیری ابتدایی را به این دارو بهتر می‌کند. یک مطالعه کنترل شده با گاباپنتین، اثربخشی آن را در بخش‌های متعدد FM شامل درد، عملکرد کلی و خواب نشان داد. دوز متوسط استفاده شده برای ۱۵۰ بیمار که به طور اتفاقی گاباپنتین یا دارونما گرفتند، ۱۸۰۰ میلی‌گرم در روز منقسم در چند دوز بود. عوارض جانبی آن شبیه به پری‌گابالین بود، ولی خصوصیات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک آن که کمتر از پری‌گابالین نشان داده شد، مطلوب است.

● آرام‌بخش‌-‌ خواب‌آورها

این داروها می‌توانند به برقراری مجدد خواب مختل شده در بیماران FM کمک کنند و بهبود خواب در کاهش علایم دیگر شامل خستگی و اختلال شناخت نقش مهمی دارد. اکسیبات‌سدیم که برای درمان نارکولپسی تایید شده، در واقع نمک سدیم گاماهیدروکسی‌بوتیرات است که خود پیش ساز گاماآمینو بوتیریک اسید بوده و این آخری دارای خواص سداتیو است. یک مطالعه ۸ هفته‌ای فاز ۲ با این دارو در ۸۸ بیمار مبتلا به FM، دوز ۵/۴ و ۶ گرم از آن را در مقابل دارونما در دو دوز منقسم که در هنگام خواب و ۵/۲ تا ۴ ساعت بعد خورده می‌شد، بررسی کرد. از نظر آماری بهبود قابل‌توجهی در درد، بهبود عمومی بیمار، عملکرد و کیفیت خواب ایجاد شد. شایع‌ترین عوارض جانبی تهوع و گیجی بودند، ولی در مجموع دارو به خوبی تحمل شد. سداتیو هیپنوتیک‌های دیگری که در بیماران مبتلا به FM مطالعه شدند، داروهای کوتاه‌اثر زولپیدم و زوپیکلون هستند. این داروها خواب را بهبود بخشیدند، ولی بهبودی در درد ایجاد نکردند، برای همین به عنوان درمان‌های کمکی مورد استفاده می‌باشند.

● آنالژزیک‌ها

آنالژزیک‌ها به منظور رفع درد در بیماران مبتلا به FM مورد استفاده قرار گرفته‌اند. اثربخشی ترامادول نشان داده شده و می‌تواند به عنوان یک درمان کمکی برای درد در FM در نظر گرفته شود.

به نظر می‌رسد ضد التهاب‌های غیراستروییدی یا NSAIDs به تنهایی اثری در درمان FM نداشته باشند، ولی در ترکیب با یک TCA می‌توانند اثر متوسطی داشته باشند. از سویی، NSAIDs می‌توانند در کاهش دردهای محیطی مانند درد استئوآرتریت در صورت هم‌زمانی با FM سودمند باشند. این مساله برای بیماری‌های دردناک هم‌زمان دیگر مانند آرتریت‌روماتویید و لوپوس نیز صادق است، به این معنی که درمان یک بیماری هم‌زمان با داروهای مناسب می‌تواند اثر کلی بیماری را بر بیمار کاهش دهد که خود می‌تواند به طور غیر مستقیم برای تجربه بیمار از FM مفید باشد.

رویکردهای فارماکولوژیک دیگری نیز در درمان سندرم فیبرومیالژی (FM) آزمایش شده‌اند یا در دست آزمایش هستند. از آنجایی که شواهدی در دست است که در فیبرومیالژی کمبود عملکردی یا کمبود دوپامین وجود دارد، هولمن این دسته دارویی را در درمان فیبرومیالژی مورد ارزیابی قرار داده که نتایج امیدوارکننده آن، یعنی مونوتراپی با پریماکسول (که یک آگونیست دوپامین است)، در این مقاله مورد اشاره قرار خواهند گرفت. این دسته دارویی می‌تواند در بیمارانی که هم‌زمان نشانگان پای بی‌قرار نیز دارند، کمک سودمندی باشد.

● رویکردهای دارویی دیگر

تروپی‌‌سترون، یک آنتاگونیست ۵-HT? با آثار ضد درد، کارایی خود را در آزمایش‌های کوچک در بیماران مبتلا به فیبرومیالژی به صورت منحنی bell-shaped اثر دوز، نشان داده است. این نتایج می‌توانند تا حدی ناشی از این حقیقت باشند که هم روی فیبرهای درد صعودی که اطلاعات حس درد را منتقل می‌کنند و هم بر نورون‌های مهاری شاخ خلفی، گیرنده‌هایی برای این ناقل عصبی وجود دارند.

هنگامی که کورتیکواستروییدها در درمان فیبرومیالژی مورد ارزیابی قرار گرفتند، اثر سودمندی روی خود فیبرومیالژی برای آنها یافت نشد، لیکن، همان‌گونه که در مورد داروهای ضد التهابی غیر استروییدی یا NSAIDs صادق است، ممکن است آنها تاثیر کمکی در کاهش درد ناشی از التهاب بیماری‌های همراه مانند روماتویید آرتریت یا لوپوس داشته باشند. در حال حاضر آزمون‌های زیادی روی داروهایی که مکانیسم عملشان دارای پتانسیل آثار تنظیم عصبی ضددرد می‌باشند، در دست انجام هستند.

● دستگاه‌ها

اگرچه این مقاله درباره دارودرمانی سندرم فیبرومیالژی است، به نظر می‌رسد اشاره به چند استراتژی درمانی توسط دستگاه‌ها که برای درمان فیبرومیالژی و دیگر دردهای مزمن، در حال توسعه هستند، مناسب باشد.

سه وسیله ایجاد کننده موج الکترومغناطیس در درمان علایم فیبرومیالژی کارایی خود را نشان داده‌اند که عبارتند از:

۱) تحریک ترانس‌کرانیال با جریان مستقیم

(tDCS)، ۲) تحریک مغناطیسی مکرر ترانس‌کرانیال (rTMS) و

۳) تحریک پالس عصبی پیچیده (CNP). مکانیسم مفروض این وسیله‌ها، تنظیم سیگنال‌های عصبی درد از طریق ایمپالس‌های الکترومغناطیس ترانس‌کرانیال است. دستگاه tDCS از راه الکترودهایی که توسط یک تکنیسین روی جمجمه قرار داده می‌شود، با اعمال یک جریان مستقیم ضعیف به درون مغز به مدت ۲۰ دقیقه، فعالیت مغز را تنظیم می‌کند. استفاده روزانه از این دستگاه در بیماران فیبرومیالژی، درد و عملکرد فیزیکی را بهبود می‌بخشد. دستگاه rTMS امواج نیز توسط یک تکنیسین به کار برده می‌شود که امواج مغناطیسی را به جمجمه می‌فرستد. این دستگاه با ۳۰ دقیقه استفاده در روز، درد را در بیماران مبتلا به فیبرومیالژی بهبود می‌بخشد. دستگاه CNP از طریق یک headset که توسط خود بیمار روزانه به مدت ۴۰ دقیقه به کار می‌رود، یک پالس مغناطیسی کم قدرت‌تر را به جمجمه می‌فرستد. این روش به دلیل قابلیت به کارگیری توسط خود بیمار، سهولت بیشتری دارد. مطالعات اولیه دستگاه CNP نشان‌دهنده بهبود درد مزمن همراه با فیبرومیالژی است، ولی آزمایشات کنترل شده قطعی‌تری برای شناخت اثربخشی این روش مورد نیاز است.

● درمان دارویی ترکیبی

بیماران مبتلا به فیبرومیالژی علایم متعددی دارند که می‌توانند از داروهای مختلفی با مکانیسم‌های متفاوت سود ببرند و هر کدام ممکن است در یک بخش از علایم نسبت به بخش‌های دیگر بیشتر سودمند باشد.

مطالعه انجمن ملی فیبرومیالژی نشان می‌دهد که استفاده از داروهای متعدد به صورت ترکیبی، رایج می‌باشد. برای مثال، اگر دارویی اثر خوبی روی درد، ولی اثر ناچیزی بر خواب دارد، منطقی است مادامی که منع مصرف یا عوارض جانبی وجود نداشته باشند، آن را به همراه یک داروی موثر بر خواب تجویز کرد. اگر دو دارو که اثر قابل‌توجهی بر درد دارند، با هم استفاده می‌شوند و یکی از آنها روی خستگی موثر است، ولی دیگری ایجاد خواب‌آلودگی می‌کند، منطقی است که اولی را در روز و دومی را در هنگام خواب تجویز کرد.

داشتن دانش کافی درباره آثار جانبی و تداخلات دارویی، لازمه درمان ترکیبی است. برای مثال، استفاده هم‌زمان از SSRIs و SNRIs یا استفاده از دو SNRI می‌تواند به نشانگان سروتونین منجر شود که خطرناک بوده و ردیابی آن مشکل است. با توجه به رشد دانش ما از پاتوفیزیولوژی فیبرومیالژی، درمان ترکیبی منطقی باید دو هدف داشته باشد: مهار سیگنال حس درد در فیبرهای درد صعودی توسط دارویی از قبیل پری‌گابالین و دارویی که ارسال سیگنال نوراپی‌نفرینی و سروتونینی را در نورون‌های نزولی که نقش تنظیم درد را دارند، تشدید کند، از قبیل یک SNRI مانند دولوکستین یا میلناسیپران.

اگر بیماری ترجیح می‌دهد که داروهایش را در دوز حداقل مصرف کند، بهتر است یک یا دو دارویی را انتخاب کرد که بتوانند روی چند بخش از علایم اثر بگذارند، نه اینکه تنها روی یک بخش موثر باشد. برای مثال، استفاده از یک SNRI که می‌تواند درد و خلق را بهبود بخشد یا دارویی مانند پری‌گابالین که می‌تواند درد و خواب را بهبود ببخشد، بسیار منطقی‌تر از یک آنالژزیک خالص است که فقط درد را تسکین می‌دهد.

آیا ما اطلاعات قطعی در دست داریم مبنی بر اینکه این درمان‌های ترکیبی آثار اضافه شونده دارند یا آثار هم‌افزایی و اینکه آیا در بخش‌های مختلف علایم، تاثیر بیشتری از تک‌درمانی دارند؟ نمونه‌ای از یک طرح مطالعاتی مطلوب برای این موارد می‌تواند چهار بازو داشته باشد: (۱) دارونما در مقابل، (۲) داروی A در مقابل، (۳) داروی B در مقابل و (۴) داروی A به علاوه داروی B. اگر بازوی چهارم این مطالعه تاثیر کاملا بیشتری بر چند بخش از علایم از قبیل درد، خستگی و خواب داشته باشد و عوارض جانبی آن به میزان قابل‌توجهی بیشتر از بازوهای دوم یا سوم نباشند، آن‌گاه می‌توان از درمان ترکیبی حمایت کرد.

هنگامی‌که درمان‌های ترکیبی مورد استفاده قرار می‌گیرند، اغلب بهترین روش، تجویز متوالی (ابتدا یک دارو و پس از مدتی داروی بعدی) می‌باشد تا بیمار بتواند پیش از تجویز داروی دوم، حس تاثیر بخشی از داروی اول داشته باشد و بتواند به عوارض جانبی که در ابتدا ممکن است شدید باشند، ولی در ادامه کاهش یافته یا از بین می‌روند، تطابق پیدا کند. بارزتر بودن یک بخش از علایم نسبت به دیگر بخش‌ها می‌تواند بر توالی انتخاب داروها اثر داشته باشد.

نکته مهم این است که هنگامی که یک بیمار ابتدا مورد معاینه قرار می‌گیرد، ممکن است یکی از علایم مانند درد را به عنوان برجسته‌ترین علامت برای درمان معرفی نماید و بیشتر از آن شاکی باشد. سپس با درمان موثر درد، بقیه علایم از قبیل اختلال خواب یا اختلال شعور، ممکن است برجسته‌تر شوند که می‌توانند تعیین‌کننده قدم‌های بعدی در توالی درمانی باشند.

دکتر محسن پرورش

منبع:

Pharmacotherapy of Fibromyalgia, Rheumatic diseases clinics of North America. ۲۰۰۹ May; ۳۵(۲): ۳۵۹-۷۲.