گل یاپوچ

نشانگان فولیکول خالی آیا تکرار تزریق hCG فایده ای دارد

عدم موفقیت در گرفتن اووسیت‌ها از فولیکول‌های رسیده، اولین‌بار توسط Coulam et al در سال ۱۹۸۶ گزارش شد و از آن موقع به بعد تحت نام «نشانگان فولیکول خالی» خوانده می‌شود. بر اساس گزارش‌های متعدد، هنگامی که در زمان عدم موفقیت در ریکاوری تخمک، سطوح hCG سرم به طور غیرمنتظره‌ای پایین باشند (نشانگان فولیکول خالی کاذب)، تجویز مکرر hCG توصیه شده است. با توجه به سرمایه روانی و مالی قابل‌توجهی که در IVF هزینه می‌شود، روش رایج در چنین شرایطی عبارت است از تجویز دوز دوم hCG و تلاش دوباره برای گرفتن اووسیت ۲۴ تا ۳۶ ساعت پس از شکست اولین تلاش. ما (نویسندگان) بنا بر تجربه خود، خوش‌بینی کمتری درباره سودمندی تکرار تجویز hCG داشته‌ایم.مطالعه کنونی به منظور بررسی اثربخشی تکرار تجویز hCG در مواردی صورت گرفته که بر اساس hCG سرمی پایین یا خطای انسانی در تجویز و یا جذب ناکافی دارو یا کلیرانس غیر طبیعی دارو وجود داشته است. اثربخشی این تزریق بر اساس میزان به دست آمدن اووسیت، کیفیت جنین، باروری، کاشته شدن و نرخ زایمان ارزیابی شد. معیارهای ورود بیماران به طرح عبارت بودند از:

۱) عدم موفقیت در گرفتن اووسیت از تخمدان اول، به رغم توسعه مناسب فولیکولی (که به صورت بیشتر یا مساوی ۴ فولیکول همراه که دو تا از آنها بیش از ۱۸ میلی‌متر قطر داشته باشند تعریف می‌شود)،

۲) سطح سرمی پایین hCG یعنی کمتر یا مساوی ۴۰ میلی واحد بین‌المللی در میلی‌لیتر که در روز اول تلاش برای گرفتن اووسیت تأیید شده باشد. در تمام موارد تزریق عضلانی hCG به میزان ده هزار واحد بین‌المللی صورت گرفت. گرفتن تخمک به صورت ترانس‌واژینال و ۳۶ ساعت پس از تجویز hCG انجام شد. هنگامی که هیچ اووسیتی از تمام فولیکول‌های قابل رؤیت یک تخمدان به دست نمی‌آمد، فرآیند متوقف شده و سطح سرمی hCG اندازه‌گیری می‌شد. بر اساس پایین بودن سطوح سرمی hCG، دوز دوم hCG به میزان ده هزار واحد داده می‌شد. سپس بیمار ۲۴ تا ۳۶ ساعت بعد فراخوانده می‌شد تا فرآیند گرفتن اووسیت از هر دو تخمدان تکرار شود.

جنین‌های دارای بهترین قرینگی، کمترین قطعه‌شدگی و تعداد مطلوب سلول برای انتقال انتخاب می‌شدند. نرخ لانه‌گزینی‌ (ایمپلانتاسیون) به این صورت تعریف می‌شد: تعداد جنین‌های زنده که در ۶ هفتگی با اولتراسوند ردیابی شوند، تقسیم بر تعداد کل رویان‌های منتقل شده. نرخ زایمان به صورت تعداد نوزادان زنده تقسیم بر تعداد تخمک‌های گرفته شده تعریف می‌شد. در این مطالعه از ژانویه ۱۹۹۸ تا مه ۲۰۰۹، هفت مورد نشانگان فولیکول خالی کاذب همراه با سطوح پایین یا غیرقابل اندازه‌گیری hCG سرم تشخیص داده شدند.بعد از دومین تلاش برای گرفتن تخمک روی سیکل‌های نشانگان فولیکول خالی کاذب (یعنی پس از تزریق دوباره hCG)، کمتر از نصف تعداد کل اووسیت‌ها و اووسیت‌های رسیده در مقایسه با سیکل‌های بعدی در همان بیماران به دست آمدند. تخمک‌های به‌دست آمده میزان کمتری زیگوت‌های دیپلویید و میزان بیشتری زیگوت‌های تری‌پلویید ایجاد کردند؛ اگرچه این تفاوت اهمیت آماری نداشت.

پدیده عدم موفقیت در ریکاوری اووسیت به‌‌رغم آسپیراسیون فولیکولی دقیق در بیماری که به خوبی تحریک شده باشد، نشانگان فولیکول خالی نامیده می‌شود. این پدیده خود به دو نوع «حقیقی» که در آن سطوح hCG سرم در محدوده نرمال هستند و «کاذب» که در آن سطوح hCG ناکافی یا غایب هستند، تقسیم می‌شود. اگرچه علت اصلی نشانگان فولیکول خالی حقیقی کاملا مشخص نیست، اختلال عملکردی در فولیکولوژنزیس به عنوان یک علت احتمالا ثانویه به مهار آپوپتوتیک ناقص در سلول‌های گرانولوزا مطرح شده است. بر عکس آن، نشانگان فولیکول خالی کاذب ثانویه به صحیح نبودن دوز، کلیرانس متابولیک سریع یا یک مشکل درونی خود دارو است. تحقیقات نشان می‌دهد که دی‌سیالیلاسیون hCG به علت اشکالاتی در تولید، بسته‌بندی یا نیمه‌عمر می‌تواند به کلیرانس سریع دارو پس از تجویز منجر شود.

در غیاب hCG بیواکتیو، بلوغ میوتیک اووسیت تحریک نمی‌شود، گسترش کومولوس اتفاق نمی‌افتد و مجموعه‌های اووسیت-کومولوس نسبت به آسپیراسیون فولیکولی مقاوم می‌شوند.

در سال ۱۹۹۷ Ndukwe et al روش نوینی را برای نجات سیکل‌هایی که در آنها فولیکول‌های خالی با سطوح پایین hCG همراه بودند، پیشنهاد کردند. از آن هنگام مطالعات بسیاری از تزریق دوم hCG برای مواردی که سطوح سرمی آن پایین یا غیر قابل اندازه‌گیری هستند، حمایت کرده‌اند. سیکل‌های موفق IVF به دنبال استفاده از رویان‌هایی که یا تازه یا بعد از cryopreservation منتقل شدند، گزارش شده‌اند. داده‌های به دست آمده از مرور متون علمی نشان می‌دهد که در ۸/۴۲ درصد سیکل‌هایی که در آنها به دلیل سطوح زیر مطلوب یا غایب hCG، تزریق مجدد hCG انجام شده بود، نوزاد زنده و سالم به دنیا آمد.

مطالعه حاضر خوش‌بینی کمتری نسبت به این روش دارد. آنالیز matched-pair ما نشان می‌دهد که عدم موفقیت در کاشته شدن، بیشتر نتیجه اشکال در سیکل بود تا اشکال در خود بیماران، زیرا نتایج بالینی سیکل‌های بعدی، با آنهایی که ما از زنان هم‌سن در جمعیت IVF عمومی خود و با انتقال در روز سوم در همان دوره زمانی به دست آوردیم، زیاد متفاوت نبود. در آن دسته از بیمارانی که برایشان مجددا hCG تزریق شد و برای بار دوم تحت فرآیند گرفتن تخمک قرار گرفتند، به لحاظ آماری اووسیت‌های کمتری به دست آمد. احتمالا این مساله ثانویه به آسپیراسیون و فلاشینگ قبلی یک تخمدان در زمان تلاش اول برای گرفتن تخمک است. لیکن، این یافته برای توضیح پایین بودن نتایج IVF در این بیماران کافی نمی‌باشد.

نکته جالب آن است که نشانگان فولیکول خالی همراه با سطوح سرمی زیر مطلوب hCG در جمعیت IVF/ICSI ما در طول دوره مورد مطالعه بسیار کم بود. این مشاهده اهمیت مشاوره دقیق بیمار را از نظر زمان‌بندی و تزریق داروهای باروری تجویزی در این بیماران یادآوری می‌کند. در برخی از روش‌ها، تجویز مناسب hCG برای تمام بیماران با یک آزمون بارداری در روز بعد از تزریق تایید می‌شود و در صورت منفی بودن آزمون، مجددا در آن زمان hCG تزریق شده و فرآیند گرفتن تخمک را تا ۲۴ ساعت به تاخیر می‌اندازند. با توجه به نادر بودن این وضعیت در روش ما، این روش را به عنوان استاندارد نمی‌پذیریم و در حال حاضر این روش را برای «اهدای تخمک» به کار می‌بریم، زیرا هزینه‌های چنین سیکل‌هایی بالا هستند. بیماران مطالعه کنونی هیچ ارتباط زمانی با یکدیگر از نظر تاریخ سیکل نداشتند و بنابراین، تفاوت در سری‌های تولیدی hCG نمی‌تواند این موارد را در این مطالعه توجیه کند. سه نفر از هفت بیمار ما اهداکننده تخمک و در اوایل بیست سالگی خود بودند که دو نفر آنها hCG را به روش نادرستی خودتزریقی کرده بودند. اگرچه برای ارزیابی اینکه آیا در این گروه دموگرافیک خطای تزریق دارو بیشتر است یا خیر، به مطالعات بیشتری نیاز است، ولی مشاهدات این مطالعه می‌تواند تاکیدی باشد بر نیاز به مشاوره دقیق و راهنمایی این جمعیت از بیماران.

ما توصیه می‌کنیم بیمارانی که در آنها به علت سطوح سرمی زیر مطلوب hCG در زمان شکست اول در گرفتن اووسیت‌ها، از آنها اووسیتی به دست نیامده، از نظر میزان موفقیت همراه با تکرار تزریق hCG به دقت مورد مشاوره قرار بگیرند و به بیماران درباره احتمال شکست سیکل آگاهی داده شود.