GH در بیماری مزمن کلیه

اهمیت بالینی

بیماری کلیوی مرحله انتهایی با انواعی از اختلالات در تنظیم هورمون رشد(GH) همراه است مانند تغییرات در غلظت پلاسمایی، در تنظیم آزادسازی و پاسخ دهی اندام انتهایی...

به عنوان مثال به دلیل تأثیر چند عامل، غلظت پلاسمایی هورمون رشد در بیماری کلیوی مزمن افزایش می‌یابد:

به نظر می‌رسد کاهش کلیرانس کلیوی نقش مهمی ‌در ایجاد این مشکل ایفا می‌کند زیرا به طور طبیعی هورمون رشد پالایش شده در لوله پروکسیمال بازجذب و متابولیزه می‌شود.

افزایش ترشح هورمون رشد نیز می‌تواند در افزایش سطوح پلاسمایی آن نقش داشته باشد؛ اگرچه احتمالا اهمیت کمتری دارد. در کودکان مبتلا به بیماری کلیوی مرحله انتهایی در مقایسه با کودکان دارای عملکرد کلیوی طبیعی، تعداد دوره‌های ترشح انفجاری هورمون رشد افزایش یافته است. شاید سوءتغذیه پروتیین- کالری و استرس نقشی داشته باشند.

به دنبال انجام دیالیز نگهدارنده سطح هورمون رشد به سطوح طبیعی پایین افت می‌کند که واسطه این اثر تا حدی می‌تواند استات درون مایع دیالیز باشد (که امروزه بیشتر با بی‌کربنات جایگزین شده است). به دلایل ناشناخته، تجویز اریتروپوئتین انسانی بازترکیب نیز به کاهش غلظت پایه هورمون رشد منجر می‌گردد.

● تنظیم آزاد سازی هورمون رشد

تعدادی از مشاهدات نشان دهنده این هستند که تنظیم هیپوتالاموسی-هیپوفیزی هورمون رشد در بیماری کلیوی مزمن مختل می‌شود. در افراد طبیعی آزادسازی هورمون رشد در پاسخ به القای هیپرگلیسمی ‌سرکوب می‌شود؛ بر عکس در نارسایی پیشرفته کلیه، گلوکز موجب افزایش متناقض در سطوح هورمون رشد می‌شود. به علاوه، پاسخ به هیپوگلیسمی‌ ناشی از انسولین که در افراد طبیعی محرک قدرتمندی برای آزاد سازی GH است در مبتلایان به بیماری کلیوی مزمن کاهش یافته است.

پاسخ به عواملی غیر از گلوکز نیز می‌تواند تغییر کند. هورمون آزاد‌کننده تیروتروپین، در بیماران اورمیک آزاد شدن GH را تحریک می‌کند ولی در افراد طبیعی اثری ندارد.

عوامل غیرطبیعی بودن تنظیم GH در بیماری کلیوی مزمن به خوبی شناخته نشده‌اند ولی اختلال در کنترل هیپوتالاموسی مهم به نظر می‌آید.

● اهمیت بالینی

اهمیت فیزیولوژیک افزایش میزان GH در بیماری کلیوی مزمن مشخص نیست. برخی ارتباط اتیولوژیک آن را با عدم تحمل گلوکز که در این وضعیت شایع است، پیشنهاد می‌کنند ولی اختلال متابولیسم کربوهیدرات مستقل از ترشح هورمون رشد به نظر می‌آید و همودیالیز نیز کنترل کربوهیدرات را بدون تصحیح غلظت پلاسمایی هورمون رشد بهبود می‌بخشد.

ارتباط بین اختلال متابولیسم هورمون رشد و تأخیر رشد در کودکان مبتلا به بیماری کلیوی مزمن نیز توجه بسیاری به خود جلب کرده است. با توجه به افزایش سطوح در گردش GH پیشنهاد شده است که افراد اورمیک ممکن است مقاومت در اعضای انتهایی داشته باشند. به نظر می‌رسد که هم کاهش دریافت تغذیه‌ای (که در نارسایی کلیوی پیش رونده شایع است) و هم یک عامل در گردش در کاهش تراکم گیرنده GH نقش داشته باشند.

غلظت پلاسمایی پروتیین متصل شونده به هورمون رشد نیز در نارسایی کلیه افزایش می‌یابد. این پروتیین می‌تواند با رقابت مؤثر با گیرنده برای اتصال به لیگاند، در مقاومت به هورمون رشد نقش داشته باشد.

در مدل های حیوانی نارسایی کلیوی، می‌توان با تجویز دوزهای بالای هورمون رشد بازترکیب، مقاومت به هورمون رشد را تا حدی رفع نمود که به صورت افزایش سطح پلاسمایی ۱-IGF ، بهبود رشد و افزایش پهنای صفحه رشد اپی فیزیال تیبیا مشاهده می‌شود که اثر مورد آخر، بیشتر در کندروسیت‌های رسیده‌تر ناحیه هیپرتروفیک به جای کندروسیت‌های نارس ناحیه تکثیر شونده، متمرکز است. در هر دو ناحیه فراوانی IGF-۱mRNA دیده می‌شود.

این نتایج با این مشاهده که تجویز ۱-IGF بازترکیب در مدل‌های حیوانی نارسایی کلیه نیز رشد را تحریک می‌کند، مطابقت دارد. اثرات تسریعی هورمون رشد بازترکیب و ۱-IGF بازترکیب، هنگامی ‌که با هم تجویز شوند، روی هم اضافه می‌شود.

تعداد فزاینده ای از مطالعات در کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی نشان‌دهنده پاسخ مشابهی در انسان‌ها است؛ زیرا دوزهای فوق فیزیولوژیک هورمون رشد انسانی بازترکیب می‌تواند به افزایش رشدی منجر شود که موجب رسیدن به قد بالغی طبیعی شود. مطالعات تا به امروز هیچ شواهدی از خطر بدخیمی، تسریع از دست رفتن عملکرد کلیوی باقی مانده یا بدتر شدن بیماری استخوانی متابولیک نشان نداده است.

● سوماتومدین‌ها

سوماتومدین‌ها تأثیرات هورمون رشد را بر بافت اسکلتی میانجی گری می‌کنند. سوماتومدین‌ها خانواده ای از فاکتورهای رشد شبه انسولین وابسته به هورمون رشد هستند که به همراه پروتیین‌های متصل شونده اختصاصی در پلاسما گردش می‌کنند. در وضعیت‌های اورمیک، سطوح ثابت ۱-mRNA IGF کاهش یافته و به دنبال تجویز هورمون رشد اگزوژن، به میزان زیادی افزایش نمی‌یابند.

کاهش دریافت کالری و اسیدوز متابولیک همراه با بیماری کلیوی مزمن نیز می‌توانند در مقاومت محیطی به هورمون رشد نقش داشته باشند. مطالعات نشان داده‌اند که اسیدوز متابولیک (بدون نارسایی کلیه) بروز ژن۱-IGF و همچنین mRNA کبدی برای گیرنده هورمون رشد را کاهش می‌دهد.

در بیماران اورمیک سطوح سوماتومدین پلاسمایی (اندازه‌گیری‌شده به روش ایمونواسی)، علیرغم کاهش سنتز، معمولا طبیعی یا افزایش‌یافته است. به ویژه، سطوح ۲-IGF عمدتا به دلیل کاهش کلیرانس کلیوی ممکن است تا چهار برابر افزایش یابد. اما هنگامی‌که به روش بیواسی اندازه‌گیری شود، فعالیت سوماتومدین در گردش پایین است. به نظر می‌آید اختلاف بین این مشاهده و سطوح پلاسمایی طبیعی در رادیوایمونواسی، منعکس کننده تجمع یک مهارکننده پپتیدی در گردش است که به طور طبیعی توسط کلیه پاک‌سازی می‌شود. همان گونه که پیشتر اشاره شد، مقاومت مستقیم اندام انتهایی به اثرات ۱-IGF مستقل از مهارکننده‌های در گردش نیز وجود دارد.

به علاوه، اختلالات کمی ‌و کیفی در پروتیین‌های متصل شونده به IGFBPs IGF ممکن است در کاهش فعالیت زیستی ۱-IGF مشارکت داشته باشند. در نارسایی کلیوی پیشرفته سطوح پلاسمایی ۱-IGFBP، ۲-IGFBP، ۴-IGFBP و ۶-IGFBP به میزان دو تا سه برابر افزایش می‌یابند در حالی که غلظت ۳-IGFBP که فراوان ترین IGFBP در گردش است، طبیعی است.

اینکه اختلال متابولیسم سوماتومدین تا چه اندازه در اختلال رشد در اورمی‌نقش دارد، هنوز باید مشخص شود.

منبع:

UpTo Date version ۱۷.۱

ترجمه:دکترمحسن پرورش