اولین مراحل بسوی ساخت واکسن انسانی

در تاریخ ۶ آگوست ۲۰۰۵ ۱۵ مرداد ۸۴ دانشمندان مؤسسه ملی آلرژی و بیماریهای عفونی آمریکا نتایج حاصل از آزمایشات اولیه بالینی واکسن حفاظت کننده انسان در مقابل بیماری آنفلوانزای طیور H۵N۱ را منتشر ساختند داده های اولیه حاکیست که این واکسن آزمایشی موجب بروز پاسخ ایمنی در گروه کوچکی از بزرگسالان سالم گردیده است

در تاریخ ۶ آگوست ۲۰۰۵ (۱۵ مرداد ۸۴) دانشمندان مؤسسه ملی آلرژی و بیماریهای عفونی آمریکا نتایج حاصل از آزمایشات اولیه بالینی واکسن حفاظت کننده انسان در مقابل بیماری آنفلوانزای طیور H۵N۱ را منتشر ساختند. داده های اولیه حاکیست که این واکسن آزمایشی موجب بروز پاسخ ایمنی در گروه کوچکی از بزرگسالان سالم گردیده است.

اگرچه آزمایشات بیشتری مورد نیاز است، اما مشاهدات جدید احتمال و امکان تولید یک واکسن اختصاصی H۵N۱ را تائید می نماید.

در حال حاضر سویه H۵N۱ محتمل ترین ویروسی است که ممکن است موجب ظهور اپیدمی فراگیر بعدی (Pandemic) گردد. گسترش و تکامل روزافزون ویروس های H۵N۱ در قاره آسیا، جهان را به وقوع اپیدمی فراگیر دیگری از سال ۱۹۶۸ تاکنون نزدیک کرده است. در سال ۱۹۶۸ ، آخرین اپیدمی فراگیر آنفلوانزا در قرن بیستم به وقوع پیوست.

واکسن ها ابزار اصلی پزشکی و بهداشتی در جهت حفاظت از افراد در مقابل اپیدمی فراگیر آنفلوانزا به شمار می روند. چنانچه واکسن سریعاً و به میزان کافی تأمین گردد، می تواند از گسترش بیماری و مرگ و میر ناشی از آن که در جریان ظهور اپیدمی های فراگیر، بصورت سنتی روی می دهد بکاهد. اپیدمی های فراگیر از نظر اجتماعی حوادث مختل کننده و کشنده ای محسوب می شوند.

با اینحال قبل از آنکه برای واکسن ها در تخفیف و کاهش اثرات اپیدمی فراگیر بعدی نقشی در نظر گرفته شود، لازم است مسائل متعددی حل شود. مهمترین نیاز، تعیین فرمولاسیون واکسن بنحوی است که بهترین استفاده از آنتی ژن های محدود موجود به عمل آید.

آنتی ژن بخشی از واکسن است که موجب بروز پاسخ ایمنی می شود. آزمایشات انجام شده در ایالات متحده آمریکا اطلاعات مهمی در خصوص فرمولاسیون های احتمالی واکسن فراهم می آورد. در این آزمایشات دوز آنتی ژن مصرفی بیش از میزان آنتی ژنی است که سالها در تولید واکسن آنفلوانزای قابل استفاده در اپیدمی های فصلی عادی بکار می رود.

راهبردهایی برای افزایش محدود میزان آنتی ژن پیشنهاد شده است. این راهبردها عبارت از افزایش adjuvant به فرمولاسیون واکسن و تزریق واکسن به پوست به جای تزریق در عضلات است. adjuvant ها ترکیبات شیمیایی هستند که می توانند به فرمولاسیون واکسن اضافه شده و پاسخ ایمنی را افزایش دهند. این مواد از لحاظ تئوری امکان استفاده از دوز کمتر آنتی ژن به منظور ایجاد پاسخ ایمنی را فراهم می کنند. در حال حاضر راهبردهای صرفه جویی از آنتی ژن با استفاده از adjuvant ها توسط تولیدکنندگان متعددی دنبال می شود و انتظار می رود نتایج اولیه تا ۳ ماه دیگر مشخص گردد.

در حال حاضر، ۹۰% ظرفیت تولید تمام واکسن های آنفلوانزا در اروپا و آمریکای شمالی و در سایر کشورهایی متمرکز است که فقط ۱۰% جمعیت جهان را در خود جای داده اند. ظرفیت فعلی تولید جهانی جهت برآورده ساختن نیازهای جهانی مورد انتظار به هنگام وقوع یک اپیدمی فراگیر ناکافی است و نمی تواند سریعاً افزایش یابد. میزان تولید سالانه آنفلوانزای سه گانه ۳۰۰ میلیون دوز تخمین زده می شود.

اپیدمی های فراگیر آنفلوانزا عبارت از ظهور منحصر به فرد این بیماری عفونی بصورتی است که می تواند طی چندماه به هر کشوری در جهان سرایت کند و موجب ایجاد تقاضای بالا و جهانی ابزارهای پیشگیرانه و درمانی گردد. لذا اپیدمی های فراگیر می توانند موجب نابرابریهای شدیدی در دسترسی جهانی به واکسن و سایر امکانات مرتبط بهنگام وضعیت اضطراری گردند. طبق تجارت گذشته، کشورهایی که دارای ظرفیت تولید داخلی واکسن باشند، قبل از آزادسازی صادرات آن، احتمالاً تقاضای داخلی برای واکسن و سایر منابع را برآورده می سازند.

به دلیل آنکه در حال حاضر ظرفیت جهانی تولید واکسن آنفلوانزا محدود است، هرگونه تصمیم درخصوص تولید واکسن اپیدمی فراگیر این بیماری در حجم بالا و قبل از شروع اپیدمی فراگیر، الزاماً ظرفیت تولید واکسن های آنفلوانزای فصلی را به مخاطره خواهد انداخت. بطور قابل پیش بینی، اپیدمی های فصلی آنفلوانزا موجب مرگ ۲۵۰۰۰۰ تا ۵۰۰۰۰۰ نفر در سال می شوند. در شرایط فعلی، ظرفیت پاسخ به آنفلوانزای فصلی بایستی متناسب با تدارکات آنفلوانزای فراگیر متوازن شود. اما در صورتی که ظهور اپیدمی فراگیر اعلام گردد، تمام تولیدکنندگان واکسن باید تولید واکسن های فصلی را متوقف کرده و فقط واکسن اپیدمی فراگیر تولید نمایند.

به لحاظ آنکه در آغاز بروز اپیدمی فراگیر در هرکشور میزان کافی واکسن موجود نخواهد بود، سازمان جهانی بهداشت در رابطه با آماده سازی نظراتی ارائه داده است که می تواند توسط کشورها به کار گرفته شود.

● واکسن های آنفلوانزا

▪ سند دیدگاه سازمان جهانی بهداشت

سازمان جهانی بهداشت براساس وظائف خود درخصوص ارائه رهنمود به کشورهای عضو در زمینه سیاست های بهداشتی، اقدام به انتشار منظم اسناد دیدگاهی روزآمد شده در رابطه با واکسن ها و ترکیبات واکسن علیه بیماریهایی که دارای تأثیر بهداشت عمومی در سطح بین المللی باشد، نموده است. این اسناد عمدتاً مرتبط با کاربرد واکسن ها در برنامه های ایمن سازی در حجم گسترده است. اسناد دیدگاهی اساساً اطلاعات قبلی مربوط به بیماریها و واکسن های مربوطه را خلاصه می کنند و با تشریح موضع فعلی سازمان جهانی بهداشت در رابطه با کاربرد آنها در سطح جهانی به پایان می رسند. این اسناد که توسط تعدادی از کارشناسان درون و بیرون سازمان جهانی بهداشت مورد بررسی قرار می گیرد عمدتاً جهت استفاده مسئولان بهداشت عمومی در سطح ملی و مدیران برنامه ایمن سازی طراحی شده است. علاوه بر آن، اسناد دیدگاهی سازمان جهانی بهداشت می تواند مورد علاقه و توجه سازمانهای مالی بین المللی، صنعت تولید واکسن، جوامع پزشکی و نشریات علمی قرار گیرد.

این سند دیدگاهی بیشتر با آنفلوانزای فصلی (اپیدمیک) و تأثیر واکسیناسیون سالانه آنفلوانزا در بهداشت عمومی ارتباط دارد.

● خلاصه و نتایج

ویروس های نوع A و B آنفلوانزا عوامل مشترک بیماری های حاد تنفسی هستند، گرچه ویروس های آنفلوانزای A عامل اصلی اپیدمی های بزرگ و اپیدمی های فراگیر به شمار می روند. کودکان انتقال دهنده های مناسب ویروس های آنفلوانزا هستند و کودکان ۹-۵ ساله معمولاً‌ بالاترین میزان عفونت و بیماری را نشان می دهند. اما، گسترش شدید بیماری و مرگ و میر ناشی از آن در افراد مسن و در گروههای خاص در معرض خطر زیاد، شایع است. اگرچه گسترش بیماری، مرگ و میر و گروههای در معرض خطر بنظر می رسد در سراسر جهان مشابه باشد در بسیاری از کشورهای در حال توسعه تبعات بیماری و تأثیرات اجتماعی اقتصادی آن عمدتاً ناشناخته مانده است.

ویروس های آنفلوانزا دچار تغییرات متعددی در آنتی ژنهای سطحی خود می شوند. ایمنی حاصل از عفونت ناشی از یک ویروس آنفلوانزا، فرد را به صورت کامل در مقابل سایر اشکال آنتی ژنیکی یا ژنتیکی همان زیرگونه (subtype) (مثلاً ویروس های آنفلوانزای A ) و یا نوع دیگر ویروس (ویروس های نوع B ) محافظت نمی کند. در نتیجه، آنفلوانزا هر ساله شیوع می یابد. واکسن های جدید آنفلوانزا بایستی سالانه طوری طراحی شوند که با ویروس های در گردش که انتظار می رود عامل اپیدمی های بعدی باشند، مقابله نماید.

واکسن های مفید و ایمن غیرفعال، اساس و پایه پیشگیری از آنفلوانزا در بسیاری از کشورها به شمار می روند. اطلاعات مذکور در این سند فقط در رابطه با واکسن های سه گانه غیرفعال است مگر آنکه به صورت دیگری ذکر شده باشد.

در کشورهای صنعتی، واکسن های آنفلوانزا باعث تقریباً ۹۰-۷۰% محافظت علیه حالت بالینی بیماری در افراد سالم بالغ می شوند، البته به شرطی که ارتباط مناسب بین آنتی ژنهای واکسن و ویروس های در گردش برقرار باشد.

در افراد مسنی که در مؤسسات خاص نگهداری سالمندان زندگی نمی کنند، واکسیناسیون ممکن است تعداد افراد بستری شده در بیمارستان را تا ۳۹-۲۵% کاهش دهد و نیز نشان داده شده است که میزان کلی مرگ و میر در طی فصول آنفلوانزا تا ۷۵-۳۹% کاهش یافته است.

تفاوت در اولویت های بهداشتی و نیز محدودیت بودجه های بهداشتی تاکنون کاربرد مشترک واکسن آنفلوانزا در گروههای در معرض خطر بالا در کشورهای صنعتی را با محدودیت مواجه کرده است. با این وجود، حتی در این کشورها، درصد زیادی از جمعیت در معرض خطر بالای ابتلاء به مرحله سخت بیماری واکسن دریافت نمی کنند. براساس اطلاعات دریافتی از کشورهای صنعتی و اولویت های موجود، گروههای ذیل می توانند هدف واکسیناسیون قرار گیرند تا میزان بروز مرحله سخت بیماری و مرگ زودرس کاهش یابد.

۱) ساکنان مؤسسات نگهداری سالمندان معلولان

۲) افراد مسن مبتلا به بیماری های قلبی یا تنفسی یا کلیوی یا نارسایی سیستم ایمنی غیرساکن در مؤسسات نگهداری سالمندان

۳) تمام کودکان زیر ۶ ماه که به بیماریهای فوق مبتلا هستند.

۴) افراد مسن بالاتر از حداکثر سن متعارف در سطح ملی بدون در نظر گرفتن سایر عوامل خطر

۵) سایر افراد گروههای تعریف شده براساس اطلاعات و ظرفیت های ملی مانند تماس های افراد در معرض خطر بالا، زنان باردار، کارکنان بهداشتی و سایر افراد شاغل در فعالیت های کلیدی و نیز کودکان ۲۳-۶ ماهه.

سازمان جهانی بهداشت از اقدام درخصوص افزایش آگاهی کارکنان بهداشتی و سایر افراد نسبت به آنفلوانزا و واکسیناسیون علیه آن و نیز از برنامه های ایمن‌ سازی افراد هدف در سطح ملی‌ حمایت میکند. درسال ۲۰۰۳، مجمع جهانی بهداشت، کشورهای عضو را در رابطه با سیاستگذاری افزایش پوشش واکسیناسیون تمام افراد درمعرض خطر بالا و رسیدن به پوشش حداقل ۵۰% افراد مسن تا سال ۲۰۰۶ و۷۵% تا سال ۲۰۱۰ مورد تشویق قرار دارد .

گرچه ظرفیت فعلی تولید واکسن آنفلوانزا در بر آورده ساختن متوسط تقاضاهای سالانه کافی است، ظرفیت تولید نگرانی جدی در رابطه با بروز یک اپیدمی فراگیر جدیدآنفلوانزا به بار آورده است.

پوشش شبکه نظارت و مراقبت سازمان جهانی بهداشت در خصوص بیماری آنفلوانزا بایستی افزایش یابد تا اطلاعات بهتری در زمینه اپیدمیولوژی آنفلوانزای A و B حاصل شود. همچنین، مطالعات مرتبط با شناسائی و توصیف عوامل خطر و تأثیر آنفلوانزا در کشورهای دارای منابع محدود قویاً مورد تشویق قرار گرفته است. مطالعات مربوط به کارایی این واکسن ها در این جمعیت ها نیز توصیه شده است.

واکسن های زنده تخفیف حدت یافته مبتنی بر طبقه بندی مجدد ژنتیکی که برای استفاده استثنائی ساخته شده اند، بنظر می رسد ایمن و مؤثر باشند و نشانگر توسعه فنی و اساسی بویژه از نقطه نظر عملیات واکسیناسیون گسترده احتمالی در آینده بشمار می روند.

● پیشینه

ویروس های آنفلوانزای A و B پاتوژنهای مهم دستگاه تنفسی محسوب می شوند، اگرچه ویروس های A عامل اصلی اپیدمی های گسترده همراه با مرگ و میر بالا بشمار می آیند. آنفلوانزا در سراسر جهان بوقوع می پیوندد. سالانه میزان وقوع آن در بزرگسالان ۱۰-۵% و در کودکان ۳۰-۲۰% تخمین زده می شود. در حالیکه در مناطق دارای آب و هوای معتدل شیوع آنفلوانزا عمدتاً در فصل زمستان تجربه می شود، وقوع این بیماری در مناطق حاره ای بیشتر غیر قابل پیش بینی است. براساس اطلاعات مکتوب از اواسط قرن هجدهم تاکنون، زیر گونه های جدید A موجب شیوع بیماری آنفلوانزا در سطح جهان و در فواصل غیرقابل پیش بینی شده اند. از این موارد، اپیدمی فراگیر معروف به « آنفلوانزای اسپانیائی « در سال ۱۹۱۸ شدیدترین بوده است و تصور می شود موجب مرگ ۴۰-۲۰ میلیون نفر و شاید بیشتر در سطح جهان شده باشد. اپیدمی های فراگیر خفیف تر در سالهای ۱۹۵۷ و ۱۹۶۸ به وقوع پیوستند.

اطلاعات دقیق در رابطه با میزان گسترش بیماری و مرگ و میر ناشی از آن عمدتاً از کشورهای صنعتی در دسترس است. افزایش فصلی میزان گسترش بیماری و مرگ و میر بالاتر از یک حد پیش بینی شده غالباً به عنوان ابزار تعیین شدت نسبی اپیدمی های آنفلوانزا محسوب می شود. در ایالات متحده امریکا، مازاد متوسط بستری شدن در بیمارستان همراه با آنفلوانزا در کودکان کمتر از ۶ ماه به ۱۰۰۰ نفر در هر ۱۰۰۰۰۰ نفر رسید. در مورد کودکان سالم کمتر از ۴ سال، این رقم بطور متوسط به ۱۰۰ نفر در هر ۱۰۰۰۰۰ نفر و در گروه سنی ۱۵-۵ سال به ۴۰ نفر در هر ۱۰۰۰۰۰ نفر می رسد. درخصوص کودکان در معرض خطر عفونت شدید، این میزان سالانه حدود ۵ برابر بالاتر از کودکان سالم بوده است.

در حالیکه بالاترین میزان عفونت در کودکان ۹-۵ ساله مشاهده شده است، گسترش شدید بیماری و مرگ و میر ناشی از آن غالباً در کودکان کمتر از دو سال، افراد مسن و افراد دارای شرایط پرخطر نظیر بیماریهای تنفسی یا قلبی عروقی، بیماریهای متابولیک شامل دیابت ملیتوس،‌ نارسائی کلیوی و انواع مختلف کاهش ایمنی اتفاق می افتد. در ایالات متحده امریکا، محدوده مرگ همراه با آنفلوانزا به ۳۰ تا ۱۵۰ نفر در هر ۱۰۰۰۰۰ نفر جمعیت بالای ۶۵ سال می رسد. از آنجا که ممکن است آنفلوانزا با سایر عفونت های تنفسی اشتباه شود و با توجه به اینکه گرفتاری مشترک آنها پنومونی است ، مرگ و میر ناشی از آنفلوانزا اغلب به صورت مرگ اضافی توسط پنومونی بیان می شود. بیش از ۹۰% مرگ های نسبت داده شده به پنومونی و آنفلوانزا ، در افراد مسن و سایر گروههای پرخطر روی می دهد. میزان بسیار بالای بیماری – مرگ و میر در ساکنین طولانی مدت مکانهای مراقبتی و کودکان کمتر ۶ ماه مشاهده شده است.

مطالعات در مورد زنان باردار حاکی از افزایش شدت بیماری بویژه بعد از سه ماهه اول دوره بارداری است. گسترش آنفلوانزا و مرگ و میر ناشی از آن احتمالاً در مناطق حاره ای و تحت حاره ای بشدت کم اهمیت تلقی می شود. طی سالهای ۱۹۹۸ و ۱۹۹۹ پذیرش اضافی بیمارستانی ناشی از آنفلوانزا در کودکان در چین و هنگ کنگ بترتیب به ۲۷۸۵ و ۳۸۸۲ نفر در هر ۱۰۰۰۰۰ نفر رسیده است. میزان بستری شدن اضافی در بیمارستان همراه با بالارفتن سن کاهش یافته و به ترتیب به رقم ۱۶۴ و ۸۱ نفر در هر ۱۰۰۰۰۰ نفر جمعیت گروه ۱۵-۱۰ سال رسیده است. در سال ۲۰۰۲ ، میزان شیوع – مرگ و میر آنفلوانزا در کشور ماداگاسکار به ۳% رسید که بیشترین مرگ و میر در کودکان کم سن و سال بوده است . به همین ترتیب میزان بالای شیوع – مرگ ومیر ( ۵ / ۳ %) در بین کودکان کمتر از پنج سال به هنگام بروز آنفلوانزا در جمهوری دمکراتیک کنگو در سال ۲۰۰۲ مشاهده شده است .حداقل در کشور های صنعتی ، آنفلوانزا با هزینه های اقتصادی قابل ملاحظه ای نظیر هزینه های مراقبت بهداشتی، از دست رفتن روزهای کاری یا تحصیل و اختلال کلی اجتماعی همراه است . بررسی های اخیردر کشور های فرانسه ، آلمان و آمریکا رقم ۱تا۶ میلیون دلار به ازای هر ۱۰۰۰۰۰ نفر جمعیت را به عنوان هزینه های کلی سالانه ناشی از شیوع آنفلوانزا تخمین می زند. پیش بینی می شود یک اپیدمی فراگیر جدید و متوسط، بستری شدن در بیمارستان، مرگ و میر و زیانهای اقتصادی را در مقایسه با اپیدمی فصلی معمولی حداقل ۱۰-۵ برابر افزایش می دهد.

● پاتوژنها و بیماریها

ویروس های آنفلوانزا به خانواده ارتومیکسو ویریده تعلق دارد، نشانه این خانواده ژنوم RNA تک رشته ای و قسمت قسمت است، ویروس های آنفلوانزا برطبق پروتئین های هسته ای شان به انواع A ، B و C تقسیم می شوند. در حالیکه زیرگونه های ویروس آنفلوانزای A توسط پوشش گلیکو پروتئین که دارای فعالیت هموآگلوتینین (HA) یا نورو - آمینیداز (NA) هستند، شناخته می شوند. میزان بالای موتاسیون و طبقه بندی مجدد ژنتیکی این ویروسها به تنوع پذیری بالای آنتی ژن های HA و NA نسبت داده می شود. موتاسیون های جزئی که عامل تغییرات جزئی (تغییر تدریجی آنتی ژنیکی) است، اغلب نسبتاً روی می دهد. تغییر تدریجی آنتی ژنیکی ویروس را قادر می سازد تا از شناسائی شدن توسط سیستم ایمنی بگریزد و موجب بروز مکرر بیماری در فواصل سالهای بروز اپیدمی های فراگیر شود. تغییرات عمده در آنتی ژن HA (تغییرات آنتی ژنیکی) با طبقه بندی مجدد مواد ژنیکی زیرگونه های مختلف A پدید می آید. تغییرات آنتی ژنیکی که باعث بروز سویه های جدید عامل اپیدمی های فراگیر شوند، نادر است و این حالت در طبقه بندی مجدد زیرگونه های انسانی و دامی روی می دهد. برای مثال این مورد در خوک های co-infected پیش می آید. ویروس B متحمل تغییرات آنتی ژنیکی نمی شود و به زیرگونه تقسیم نمی گردد.

منبع: سازمان دامپزشکی کل کشور

سید مهرداد اسحق حسینی

---