ژن درمانی , انقلاب چهارم و ملاحظات اخلاقی

ژن درمانی برای اختلالات تك ژنی مغلوب به كار رفت, به دلیل سادگی نسبی موضوع و آگاهی بیشتر پژوهشگران از رمز و رازهای ژنتیكی این اختلالات بوده است

ژن درمانی مستلزم دانش اساسی، عمیق و دقیق مولكولی از طبیعت، ساختار و عملكرد ژن طبیعی است و از آنجا كه در حال حاضر، چنین اطلاعاتی درباره بسیاری از ژن ها در دست نیست، كاربردهای ژن درمانی دست كم برای چند سال آینده در پهنه وسیعی به بیماری زایی آنها كه اطلاعات نسبتاً كافی در دسترس هست، محدود خواهد بود. پیداست كه شناسایی هر چه بیشتر و بهتر خصوصیات فیزیولوژیك سلول ها و اندام های هدف و مانند آن امكان انجام ژن درمانی در سطح بسیار و سریع تری را مهیا خواهد ساخت. بدون شك روش ها و فنون مربوط به این شناسایی ها هم اینك در راه هستند.

اینكه در آغاز، ژن درمانی برای اختلالات تك ژنی مغلوب به كار رفت، به دلیل سادگی نسبی موضوع و آگاهی بیشتر پژوهشگران از رمز و رازهای ژنتیكی این اختلالات بوده است. به دلایلی از این دست است كه كار روی ناهنجاری های چندژنی هنوز موفقیت قابل ذكری به دست نداده، زیرا مستلزم دانستن مجموعه ای اطلاعات از ردیف های ژنتیكی معیوب (ژن های متعدد یا فراوان دخیل در بیماری) و نیز نقش پیچیده محیط است. اطلاعات جاری حاكی از آن است كه پیروزی در این حوزه، فوق العاده دشوار بوده و به نظر می رسد تا سال ها امكان پذیر نباشد. تلاش های در دست انجام پیرامون مبارزه مولكولی- و بنیادی- با سرطان نیز، از جمله بیشترین كاربردهای نوید بخش ژن درمانی و از هدف های اولیه آن به حساب می آید. بیش از ۶۳درصد پروتكل های مصوب ژن درمانی در این زمینه در جریان است.

و پس از سرطان، بیماری های وراثتی تك ژنی با حدود ۵/۱۲درصد قرار دارد. ژن درمانی كه امروزه روشی پرهزینه بوده و به فنون پیشرفته و تخصصی و مهارت های علمی و پزشكی بسیاری وابسته است و از این رو، در مجموع هم اكنون استفاده از آن در سطح بالینی به مراكز پژوهشی و پزشكی معتبر جهانی محدود است، به زودی در مورد طیف وسیعی از بیماری ها به كار خواهد رفت و به طرزی پایه ای درمان ده ها میلیون بیمار را فراهم خواهد آورد زیرا شمار كثیری از ژن های معیوب آدمی كه مسبب صدها بیماری خطرناك فعلی انسان هستند، هدف های بالقوه برای دستكاری ژنی هستند. امیدواری زیادی هست كه در آینده ای بسیار نزدیك در درجه بیماری هایی مانند سرطان های انسانی، شكل های متعددی از بیماری های قلبی و عروقی، بیماری های عصبی و روانی (مانند پاركینسون و آلزایمر)، بیماری های عفونی (مانند ایدز) براساس فنون ژن درمانی درمان شوند.

در ارتباط با هزینه های بالای ژن درمان در حال حاضر، می توان گفت كه جراحی قلب و درمان پیوند عضو هم كمابیش به همان اندازه هزینه دربردارد؛ بنابراین برای استفاده از این روش ها در سطح عامه مردم در كشورهای عقب نگه داشته شده، با اتكا به عزم ملی و ایستادن روی پای خود، لازم است فنون و روش های ارزان قیمتی برای انتقال ژن ابداع شود و به طور مثال با رعایت مجموعه اصول ایمنی و بهداشتی بتوان ناقلین انتقال ژن را به طور مستقیم و موثر به بیماران تزریق كرد.

به استناد شواهد فزاینده علمی، خوشبختانه می توان تاكید كرد كه استفاده از روش های جدید پیشگیری و درمان بیماری ها در پزشكی مولكولی، در آینده ای نه چندان دور و در مقایسه با وضع كنونی، در مجموع، هزینه ها را نیز صدها بار كاهش خواهد داد.

اینك همراه با تاكید بر برخی نكات مهم پیرامون ژن درمانی، درباره توانایی های (بالقوه و بالفعل) ژن درمانی توضیح بیشتری ارائه می شود.

- ژن درمانی، تغییر در بیان ژن های یك فرد است كه به منظور درمان، و در نهایت پیشگیری بیماری ژنتیكی به كار می رود.

- ایده اصلی ژن درمانی، واردسازی یك نسخه سالم از یك ژن جهش یافته به ژنوم فرد مبتلا است كه طی آن فرآورده سالم ژن در بدن او ایجاد و در نتیجه علائم بیماری برطرف شود.

- اگرچه ایده ژن درمانی از سال ۱۹۹۰ با جدیت مطرح شده و به طور مستمر و فزاینده در حال پیگیری است، اما و چنانچه پیشتر اشاره شد درمان های واقعی و نهایی مربوط به این رویكرد هنوز در دوران كودكی خود به سر می برند و در سطح بالینی اكثر كارآزمایی های ژن درمانی، تنها در مراحل پژوهشی هستند.

- امروزه ژن درمانی (و البته به دلایل مشخص و منطقی) اكثراً در رابطه با اصلاح ژن ها در بیماری های تك ژنی و به ویژه بیماری های با الگوی مغلوب كاربرد دارد. از این موارد نسخه سالم فرآورده ژن جهش یافته را جبران می كند.

بیماری هایی مانند فیبروزكیستیك، فنیل كیتونوری، كم خونی داسی شكل و تالاسمی از مثال هایی از الگوی مغلوب اتوزومی هستند و نیز كره هانتینگتون و دیستروفی میوتونی و نوروفیبرو ماتوزژنیپ یك از نمونه های الگوی غالب آتوزومی بوده و هموفیلی، دیستروفی ماهیچه ای دوشن و سندرم X شكننده از موارد مربوط به الگوی مغلوب وابسته به X است.

- واردسازی ژن سالم (ترانس ژن) به منظور درمان بیماری می تواند سلول جنسی یا ژرمینال (تخمك و اسپرم) یا سلول سوماتیك (بدنی) را مورد هدف قرار دهد.

- ژن درمانی سلول سوماتیك كه ژنوم فرد گیرنده را حسب مورد اصلاح می كند، طبیعتاً به نسل بعد انتقال نمی یابد. این شكل از ژن درمانی را می توان به دو روش in vivo یا ex vivo انجام داد. در حالت in vivo ژن سالم و مطلوب به طور مستقیم به ژنوم فرد مبتلا وارد می شود. اما رویكرد ex vivo با برداشت سلول هایی از فرد مبتلا و كشت و دستكاری مناسب آنها در شرایط in vivo، آغاز می شود و سلول های تغییریافته سپس به فرد مبتلا وارد می شود. در ژن درمانی سلول سوماتیك، انتخاب هر یك از دو روش بالا به نوع سلولی كه باید تغییریافته و اصلاح شود، بستگی دارد. به طور مثال چنانچه بتوان سلول های مورد نظر برای ژن درمانی را به راحتی در محیط كشت رشد داد، روش ex vivo از امتیازات برجسته ای برخوردار می شود. به طور نمونه سلول های خونی كه از سلول های بنیادی دارای توان چندگانه (بس توان یا multipotent) از مغز استخوان، مشتق می شوند، برای كشت مناسب اند. از این رو بیماری های سیستم خونی را می توان با رویكردex vivo یعنی استخراج و كشت سلول های بنیادی مغز استخوان درمان كرد، یعنی سلول ها در محیط in vivo مورد تغییر و اصلاح مناسب قرار گرفته و سلول های حاصل را كه واجد ژن سالم (ترانس ژن) شده اند به بدن بیمار انتقال می دهند. سلول های بنیادی اصلاح شده پس از ورود به فرد مبتلا طبیعتاً سلول های متنوع و تمایز یافته ایجاد كرده و بیماری درمان می شود.

- رویكرد استفاده از شرایط in vivo برای دستكاری های ژنتیكی مورد نظر، این امكان را فراهم می كند كه بتوان از طیف وسیعی از روش ها (ناقل ویروسی، تزریق و...) جهت وارد ساختن ژن درمانگر (ترانس ژن) بهره گرفت.

- برخی از سلول ها، مانند سلول های اپیتلیال ریه- كه عملكرد آنها در بیماران مبتلا به فیبروزكیستیك واجد اشكالات بسیار جدی است، در محیط كشت به دشواری رشد می كنند، بنابراین، در این نوع سلول ها و بافت ها، معمولاً نمی توان از رویكرد ex vivo برای ژن درمانی سلول سوماتیك استفاده كرد. از این رو و نیز به دلایل دیگر، بیماری هایی مانند فیبروزكیستیك را باید با روش in vivo درمان كرد. بدین منظور از ویروس هایی مانند ادنوویروس كه به طور طبیعی سلول ها را اپیتلیال می كنند، به عنوان ناقل ترانس ژن برای واردسازی به سلول های مبتلای فرد استفاده می كنند.

● نمونه ها و توانایی های ژن درمانی

تاریخ ژن درمانی، البته در عمر كوتاهش، به رغم نویدها و امیدهای بلندپروازانه خود به ویژه در اوایل دهه ،۱۹۹۰ در كنار دستاوردهایش، با مشكلات جدی و دشواری های زیادی مواجه است. هرچند مواردی از توفیق های چشمگیر را هم همراه دارد.

اثر یك ژن درمانگر به درون سلول های یك فرد مبتلا، به ندرت می تواند بر علائم بیماری برای درازمدت فائق آید. موارد بحث برانگیزی نیز گزارش شده است كه طی آن فرد مبتلا، در ژن خود، فرآیند ژن درمانی، دچار رنج و مشكلاتی گردیده است. برای نمونه، در سال ۱۹۹۹ یك مرد جوان ۱۸ساله فیلادلفیایی (Jesse Gelsinger) كه داوطلب ژن درمانی بود، در پی یك آزمون ژن درمانی، فوت كرد.

این جوان به یك بیماری ژنتیكی نادری مربوط به كبد و به شرح زیر مبتلا بود:

- ژن جهش یافته مربوط به آنزیم اورنیتین ترانس كریامیلاز (OTC) است كه قادر نیست آمونیوم را از گردش خون پاك یا حذف كند.

- در جریان ژن درمانی با استفاده از یك ناقل ادنوویروسی نسخه ای از ژن سالم مربوط به OTC به كبد او وارد شد. اما ویروس یك واكنش ایمنی گسترده در این جوان ایجاد كرد كه متاسفانه به مرگ او انجامید.

مواردی مانند مثال بالا بر ابداع ناقلینی كارآمد، واجد بازدهی بسیار بالا و كمترین سمیت تاكید دارد.

برخی از موارد موفقیت آمیز ژن درمانی نیز شایان تاكید است كه به یك مورد مهم آن اشاره می كنیم:

- نوزادانی كه با X-SCID (كمبود ایمنی مركب شدید وابسته به X) به دنیا می آیند، دارای جهش در ژن مربوط به تولید زنجیره گاما در گیرنده اینترلوكین-۲ خود هستند كه روی كروموزوم X قرار دارد.

- جهش بالا، مانع از ایجاد دو نوع گلبول سفید خون (T-cells, Nature killer cells) می گردد.

- نوزاد مبتلا در برابر عفونت، قدرت دفاعی ناچیز داشته یا اساساً فاقد آن است. در نتیجه در خلال یك سالگی فوت می كند، مگر آنكه از دهنده (مناسب) مغز استخوان برایش اقدام لازم صورت گیرد.

- در عملیات ژن درمانی كه (در سال ۲۰۰۲) روی نوزادی مبتلا صورت گرفت، ابتدا سلول های بنیادی از مغز استخوان او برداشت شد و با استفاده از یك ناقل مناسب رتروویروسی واجد نسخه سالم ژن بالا درمان شد.

- پس از انتقال ترانس ژن وارد شده به سلول های بنیادی به بدن نوزاد، این سلول ها تمام انواع سلول های مورد نیاز برای عملكرد كامل سیستم ایمنی نوزاد را حداقل برای ده ماه تولید كردند.

- با پیگیری های بعدی عملیات ژن درمانی بالا با موفقیت در مجموع كامل و برای بیماران دیگری نیز انجام گرفته است.

- در ژن درمانی بالا، البته مشاهده شد كه برخی از مبتلایان (یك نفر از هر ده نفر) به لوسمی نیز دچار شدند.

- دلیل این امر وارد شدن ژن درمانگر به مكان های فراوان و به صورت تصادفی در ژنوم است.

- در چنین شرایطی در مواردی كه به لوسمی منتهی می شد، ژن درمانگر (گاماc) در واقع وارد ناحیه تنظیم كننده یك ژن به نام Lmo۲ در كروموزوم شماره ۱۱ كه یك آنكوژن است، می شود و موجب فعال شدن بیش از حد آن می شود.

- نمونه بالا تا به امروز، از معدود موارد ژن درمانی سوماتیكی است كه ظاهراً موفقیت كامل داشته است.

* استاد ژنتیك پزشكی دانشگاه علوم پزشكی تهران و دبیر بورد ژنتیك پزشكی كشور

دكتر محمدرضا نوری دلویی

---