جایگاه تری اكسید آرسنیك در درمان سرطان

امروزه اثر بخشی تری اكسید آرسنیك در درمان Acute promyelocytic Leukemia APL از هیجان انگیزترین تحولات طب نوین می باشد با وجود پیشرفت های زیادی كه در درمان این نوع لوسمی با داروی ATRA ALL – TRANS – RETIONOIC – ACID و شیمی درمانی تركیبی حاصل شده , حدودا در ۲۰ تا ۳۰ درصد بیماران , بیماری عود كرده و منجر به مرگ می شود كه در این حال می توان با پیوند مغز استخوان این افراد را نجات داد

مقدمه

امروزه اثر بخشی تری اكسید آرسنیك در درمان Acute promyelocytic Leukemia (APL) از هیجان انگیزترین تحولات طب نوین می باشد. با وجود پیشرفت های زیادی كه در درمان این نوع لوسمی با داروی ATRA (ALL – TRANS – RETIONOIC – ACID ) و شیمی درمانی تركیبی حاصل شده ، حدودا در ۲۰ تا ۳۰ درصد بیماران ، بیماری عود كرده و منجر به مرگ می شود كه در این حال می توان با پیوند مغز استخوان این افراد را نجات داد (۱،۲). در گذشته در كشور چین ، در درمان پسوریازیس ، سیفلیس و رماتیسم به عنوان طب سنتی از آرسنیك استفاده شده است (۳). در یونان و رم باستان آرسنیك هم به عنوان دارو و هم به عنوان سم به كار می رفته است. تا قبل از كشف پنی سیلین در طب مغرب زمین ، برای درمان سیفلیس استفاده می شد و پس از آن به خاطر اثرات سرطان زایی فقط برای درمان تریپانوزومیازیس سیستم عصبی مركزی تجویز می گردید (۵،۴). در سال ۱۹۷۰ میلادی ، تقریبا برای اولین بار آرسنیك به صورت تری اكسید آرسنیك همراه با عصارهای گیاهی با نام ailing – ۱ برای درمان بیماران ALP مصرف شد (۷،۶). مطالعات اولیه در Harbin Medical University به همراه مطالعات بالینی كه در Shanghia Second Medical University انجام گرفت نتایج چشمگیری را در درمان بیماران با APL تازه تشخیص داده شده و یا relapsed APL به دنبال داشت. بیماران با mg ۱۰ تری اكسید آرسنیك IV كه طی ۳ ـ ۲ ساعت تزریق می شد معالجه می گردیدند. این روش تك درمانی باعث Complete Remission (CR) در ۷/۸۵ درصد بیمارانی شد كه جدیدالتشخیص (Newly Diagnosed ) بودند (۸). هر چند در موارد عود APL بدون پیوند مغز استخوان (BMT) بهبودی دیده نمی شد ، مطالعات به عمل آمده در همین مراكز نشان داد كه آرسنیك در این بیماران نیز به همان اندازه موثر است (۹). یكی از برتری های تری اكسید آرسنیك نسبت به سایر داروهای سایتوتوكسیك در درمان سرطان ها و به خصوص APL عدم سركوب مغز استخوان می باشد. مطالعات انجام شده بر روی تری اكسید آرسنیك و مطالعات بالینی كه در حال انجام است آینده بسیار خوبی را برای تری اكسید آرسنیك در درمان بیماری های بدخیم ترسیم می كند. اخیرا سازمان دارو و غذای آمریكا (FDA) مصرف این دارو را در CML و سایر لوسمی های خونی علاوه بر APL نیز تایید نموده است كه این می تواند تحولی بزرگ در درمان سرطان های خونی ایجاد كند. در سال جاری نیز در كشورمان این دارو به فهرست داروهای ایران نیز افزوده شده و مورد تایید اداره كل نظارت بر دارو و وزاارت بهداشت درمان و آموزش پزشكی قرار گرفته است. این دارو هم اكنون در داخل كشور نیز تولید می شود. و در مرحله مطالعات بالینی می باشد . نتایج اولیه بسیار امیدوار كننده است.

خصوصیات شیمیایی آرسنیك

آرسنیك در خاك ، اب و هوا وجود دارد. استفاده از حشره كش ها و علف كش های حاوی آرسنیك باعث افزایش آرسنیك محیط شده است و میانگین مصرف روزانه آرسنیك حدود mcg۳۰۰ است كه تقریبا تمام آن با غذا و آب وارد بدن می شود (۱۰). آرسنیك به سه فرم فلزی ، سه ظرفیتی و پنج ظرفیتی وجود دارد. فرم پنج ظرفیتی آن در گذشته به عنوان Spirocheticidal Trypanocidal استفاده می گردید كه به علت عوارض چشمی سمی تر است. آرسنیك های آلی كه در بسیاری از آبزیان وجود دارد به fisharsnic معروف است كه غیر سمی می باشند (۱۲،۱۱). آرسنیك هم چنین به عنوان یك طولانی مدت باعث سرطان های پوست و ریه شود (۲،۱).

سمیت هر یك از فم های آرسنیك به سرعت دفع از بدن و درجه تجمع در بافت های بدن بستگی دارد. به طور كلی میزان سمیت آرسنیك آلی از همه كمتر بوده و سپس به ترتیب AS +۵ و AS+۳ و arsine (AsH۳) قرار می گیرد. مكانیسم سمیت آرسنیك به صورت مهار گروه های سولفیدریل آنزیم های سلولی است. آرسنیك غیر آلی تمایل بیشتری جهت اتصال به پروتئین های حاوی گروه SH دارد و به همین علت سمی تر است (۱۳). آرسنیك پنج ظرفیتی نیز نسبت به فرم سه ظرفیتی تمایل كمتری برای اتصال به گروه های تیول دارد و سمیتش كمتر است. مهار آنزیم های دارای سولفیدریل منجر به نقص در فسفریلاسییون اكسیداتیو می شود و در حقیقت این اثر به سه طریق ایجاد می گردد : فعال كردنبعضی كینازها ، مهار فسفاتازهای وابسته به تیول ، دخالت در واكنش های فسفوترانسفراز (۱۴).

مكانیسم اثر آرسنیك

آرسنیك به طریق مختلفی عمل می كند برخی از آن ها شامل :

۱. القای اپوپتوزیس كه در دوزهای پایین اثر انتخابی در فاز M و C۲ دارد و در دوز بالا به صورت غیر وابسته به چرخه سلولی عمل می كند كه محتوای گلوتاتیون داخل سلولی بر روی اپوپتوزیس ناشی از آرسنیك اثر مهمی دارد (۱۸،۱۷،۱۶،۱۵).

۲. افزایش بیان شاخص های بلوغ سلولی و ایجاد تمایز سلولی (۲۰،۱۹).

۳. استیلاسیون هیستون ها و دخالت در رونویسی (Transcription) ژن ها.

۴. مهار آنژیوژنز به واسطه اختلال در تولید VEGF (۲۸ ـ ۲۱).

طبق مطالعات انسانی انجام شده آرسنیك بر (Acute T Cell Leukemia) ATL سرطان سر و گردن ، سرطان معده ، هپاتوكارسینوم ، سرطان پروستات ، تخمدان و مری هم موثر است.

---