داروهای جدید تضعیف كننده سیستم ایمنی

در سال های اخیر تعداد زیادی از مولكول های كوچك و بزرگ كشف شده , به عنوان داروهای تضعیف كننده ایمنی جدید در پیوند اعضا مورد استفاده قرار گرفته اند

مقدمه

در سال های اخیر تعداد زیادی از مولكول های كوچك و بزرگ كشف شده ، به عنوان داروهای تضعیف كننده ایمنی جدید در پیوند اعضا مورد استفاده قرار گرفته اند. در این مقاله داروهای مایكوفنولات موفتایل ، لفلونماید ، سیرولیموس و تاكرولیموس كه در بیماران خاصیت تضعیف كننده سیستم ایمنی دارند ، مورد بحث و بررسی قرار خواهد گرفت.

در درمان های معمول تضعیف سیستم ایمنی ، عموما موجب كاهش دفع پیوند ، همراه با افزایش بروز عفونت و بد خیمی است. اما داده های آماری حاصل از فاز ااا داروهای مذكور نشان می دهد كاهش دفع حاد پیوند در این داورها در سال اول پس از پیوند ، با افزایش بروز عفونت و بد خیمی همراه نبوده است. چون اغلب داروهای جدید با مكانیسم های متفاوت عمل می نمایند ، طبیعتا سمیت های متفاوتی نیز خواهند داشت. از این رو ، مصرف هم زمان این داروها ، فرصت استفاده از تركیباتی را می دهد كه مسیرهای مختلف ایمنی را مهار نموده اند ، در حالی كه سمیت آن ها با یكدیگر هم پوشانی ندارد. به این ترتیب گسترش داروهای جدید پزشكان را قادر خواهد ساخت تا درباره هر بیمار ، رژیم درمانی خاص آن بیمار را تعیین نمایند (۱).

مایكوفنولات موفتایل (Cellcept ) Mofetil ) (Mycophenolate )

مایكوفنولیك اسید (MPA) برای اولین بار در سال ۱۸۹۶ از كشت پنی سیلیوم به دست آمد ، سپس اثرات ضد قارچ ، ضد باكتری ، ضد تومور و ضد پسوریازیس این دارو آشكار گردید ، اما هیچ كدام منجر به استفاده كلینیكی نگردید. پس از آن استر MPA ، مایكوفنولات موفتایل (MMF) كه فراهمی زیستی بیشتری نسبت به MPA دارد اثرات امیدوار كننده ای در پیوند كلیه و كبد از خود نشان داد. MMF در سال های ۱۹۹۵ و ۱۹۹۸ ، به ترتیب جهت استفاده در دفع حاد پیوند آلوگرافت كلیه و قلب توسط FDA مورد تایید قرار گرفت. علی رغم حضور داروهای جدید پورینی و پیریمیدینی ، در حال حاضر MMF ، مهم ترین كاندیدا در جایگزین شدن به جای آزاتیوپرین می باشد.

فارماكوكینتیك

MMF ، ۲ ـ مورفولین اتیل استر MPA یك پیش دارو بوده ، در فرم خوراكی به سرعت و به طور كامل توسط استرازهای پلاسما به متابولیت فعال خود MPA هیدرولیز می شود. MMF به طور كامل در الكل محلول بوده و همچنین كمی محلول در آب می باشد. حجم توزیع این دارو و در تجویز خوراكی یا وریدی L/kg ۶/۳ می باشد. MPA تقریبا به طور كامل ( ۹۹ درصد ) به آلبومین پلاسما متصل شده ، در كبد به وسیله آنزیم اوریدین دی فسفات ـ گلوكورونوزیل ترانسفراز به مایكوفنولیك اسید گلوكورونید (MPAG) متابولیزه می شود كه از نظر فارماكولوژیكی فعالیت كمی دارد. تقریبا ۸۷ درصد دارو ازز كلیه و ۶ درصد از مدفوع دفع می شود (۱). MPA چرخه روده ای ـ كبدی دارد كه منجر به سمیت این دارو در دستگاه گوارش می شود. MPAG به وسیله آنزیم های مخاطی و فلور روده به MPA تبدیل شده و بازجذب می گردد كه باعث افزایش غلظت ثانویه در مطالعات فارماكوكینتیكی پس از ۶ تا ۱۲ و ۲۴ ساعت می شود.

نیمه عمر نهایی MPA با در نظر گرفتن چرخه روده ای ـ كبدی ۸/۱۵ ساعت می باشد (۱).

اشكال دارویی

MMF به صورت قرص های mg۵۰۰ و كپسول های mg ۲۵۰ و در فرم داخل وریدی به صورت ملح هیدوركلراید موجود است (۲).

مكانیسم عمل

MPA ، مهار كننده انتخابی غیر رقابتی و برگشت پذیر آنزیم اینوزین منوفسفات دی هیدروژناز (IMPDH) ، آنزیم حیاتی در بیوسنتز de novo گوانوزین تری فسفات می باشد. مهار IMPH سبب تخلیه نوكلئوتیدگوانین می شود. لنفوسیت های در حال رشد از این جهت كه كاملا به هر دو مسیر بیوسنتز پورین یعنی مسیر de novo و salvage وابسته هستند ، با اكثر سلول های دیگر كه می توانند تنها با مسیر salvage فعالیت خود را حفظ كنند متفاوت می باشند. بنابراین MPA یك مهار كننده بسیار اختصاصی لنفوسیت است. MPA ، پرولیفراسیون لنفوسیت های B وT را مهار می كند (۱) كه با اضافه نمودن گوانین ، گوانوزین یا دیوكسی گوانوزین خارجی ،منابع GTP و Dgtp بازسازی شده ، این اثر مهاری برداشته می شود. تا كنون دو ایزوفرم از آنزیم IMPDH ( نوع ا و اا ) شناسایی گردیده است. نوع ا به صورت ساختمانی بیان شده ، در سلول های نرمال در حال استراحت وجود دارد در حالی كه نوع اا به طور انتخابی در سلول های سرطانی و در حال تكثیر مشاهده می شود. MPA و MPAG هر دو ایزوفرم آنزیم را مهار می كنند. تخلیه ذخیره GTP در لنفوسیت و منوسیت باعث مهار گلیكوزیلاسیون گلیكوپروتئین های غشای حاوی گروههای فوكوز و مانوز می شود. این عمل منجر به كم شدن اثر مولكول های چسبنده (adhesion molecules) شده كه این مولكول ها برای حضور گلبول های سفید در محل التهاب یا دفع پیوند ضروری می باشند. به علاوه در موش سوری و صحرایی نشان داده شده است كه MMF به صورت وابسته به دوز باعث مهار تشكیل آنتی بادی می شود. هم چنین به نظر می رسد كاهش پرولیفراسیون ماهیچه صاف واندوتلیال سل در جلوگیری از دفع مزمن پیوند MMF نقش داشته باشد (۲).

---