داروهای ضد صرع

در سالهای اخیر داروهای جدیدی به لیست داروهای ضد صرع ضد تشنج افزوده شده است

در سالهای‌ اخیر داروهای جدیدی به لیست داروهای ضد صرع (ضد تشنج) افزوده شده است. این داروهای جدید از تعدیل داروهای قدیمی و فرمولاسیون یا از تأثیر روی میزان تحریک و مهار نوروترانسمیترهای اصلی که در پاتوژنز تشنج درگیر می‌باشند، به وجود آمده‌اند. GABA به عنوان یک مهار کننده‌ی‌ نوروترانسمیتر و گلوتامات به عنوان یک نوروترانسمیتر فعال کننده‌ می‌باشند.

به همین ترتیب نیز بازکننده‌های کانال‌های پتاسیم با موفقیت ایجاد شدند.

▪ (AEDs) Anti epileptic Drugs:

تشنج را در ۵۰% بیماران دارای تشنج جزئی و ۶۰ تا ۷۰ درصد بیماران دارای تشنج generalکنترل می‌کند. ۲۰% بیماران هنوز مقاوم به درمان هستند و نیاز فوری به ایجاد AEDs جدید را نشان می‌دهد. با توجه به اینکه AEDs طیف وسیعی از بیماری‌ها را پوشش می‌دهد مانند تشنج متعاقب عوامل مادرزادی یا اختلالات مغزی اکتسابی، اختلالات رفتاری و روان تناقضی و اخیراً دردهای نوروپاتیک باعث شده تا داروهای AEDs جالب توجه شوند.

● داروهای ضد صرع کلاسیک:

▪ مهارکننده‌های کانال سدیم وابسته به ولتاژ:

۱) Phosphenytoin

پیش‌داروی Prodrug فنی‌توئین است. عوارض آن: نیستاگموس، گیجی، سردرد، آتاکسی می‌باشد.

۲) Oxcarbazepine

ـ متابولیت‌ فعال آن از مشتقات ۱۰- مونوهیدروکسی (MHO) است.

ـ توسط UDP-glucuronosyl transferase ، گلوکورونیده شده.

ـ آنزیم Cyp۳A را القا می‌کند و هیپوناترمی آن از کاربامازپین بیشتر است.

۳) Lamotrigine

ـ ‌در بچه‌هایی که ۱ تا ۲۴ماه دارند و مبتلا به صرع هستند استفاده می‌شود.

ـ اثر ضد دپرسیون دارد و در اختلالات bipolar هم استفاده می‌شود.

ـ در دردهای نوروپاتی در بیماران ایدزی هم مؤثر است.

۴) Zonisamide

با مهار کانال سدیم عمل می‌کند و همچنین روی کانال‌های کلسیمی Type-T اثر دارد. کربونیک انیدراز را به میزان ضعیف مهار می‌کند. روی GABA هیچ اثری ندارد.

جذب آن سریع است و پروتئین بایندینگ آن ۴۰ تا ۶۰ درصد است. حذف آن از طریق کلیه است و قسمتی هم توسط Cyp۴۵۰ متابولیزه می‌شود (Cyp۳A۴)

عوارض آن شامل:

ـ سردرد،

ـ تهوع،

ـ گیجی

۵) Topiramate

مکانیسم عمل آن احتمالاً به مسدود کردن کانال‌های وابسته به ولتاژن سدیم مربوط می‌شود. همچنین به نظر می‌رسد اثر مهاری گابا GABA را تقویت می‌کند و این کار را با اثر بر محلی متفاوت از محل‌های بنزودیازپین یا باربیتورات انجام می‌دهد. همچنین اثر تحریکی کینات برگیرنده‌های AMPA را تضعیف می‌کند.

ـ در درمان صرع بچه‌ها و بزرگسالان استفاده می‌شود.

ـ در درمان Bipolar و میگرن هم استفاده می شود.

ـ عوارض آن شامل: سردرد، گیجی، کاهش وزن، تهوع و اسهال می‌باشد.

▪ مهارکننده‌ گیرنده NMDA:

Felbamate

در درمان صرع، صرع پارشیال همراه یا بدون تشنج ژنرالیزه به صورت منوتراپی استفاده می شود.

دو راه متابولیسم دارد:

۱) راه اکسیداتیو

۲) راه هیدرولیتیک که نتیجه‌ی‌ آن منوکرباموئیل فلبامات است.

بدون تغییر مقدار قابل توجهی از آن از طریق ادرار دفع می شود.

عوارض آن: آنمی و هپاتوتوکیسیسته است که در اثر کاهش فعالیت آلدئیددزیدروژناز است.

▪ مهار کننده‌های GABA:

۱) Thiagabine

اساس پیدایش این دارو از acid nipecotic است که این مولکول توانایی کاهش باز جذب GABA را دارد ولی این فعالیت در invivo اتفاق نمی‌افتد زیرا نمی‌تواند از BBB (سد خونی - مغزی) عبور کند، به همین منظور زنجیره‌های آلیفاتیک روی آن سوار کردند تا مولکول لیپوفیل شود و نتیجه‌ی‌ آن به وجود آمدن th:agabine است که توانایی مهار بازجذب GABA را دارد. هیچ اثری روی دوپامین و نورآدرنالین ندارد.

قدرت انحلال آن بالا است و توسط Cyp۳A۴ اکسیدشده و غیر فعال می‌شود و توسط ادرار دفع می‌گردد.

هیچ اثری روی غلظت حالت ثابت کاربامازپین، ویگاباترین، فنی‌توئین ندارد.

پروتئین بایندینگ (pr.B) آن بالا است. کلیرانس توسط کاربامازپین و فنی‌توئین و فنوباربیتال ۵۰% افزایش می‌یابد. فارماکوکینتیک آن به سن مربوط نمی‌شود.

عوارض آن شامل:

ـ تومور،

ـ گیجی

ـ دپرسیون

نتایج بررسی‌ها نشان داده که در کنترل مانیا و اسکیزوفرنی و همچنین در پروفیلاکسی میگرن استفاده می‌شود.

۲) Vigabatrin

مکانیسم این دارو به عنوان مهار کننده‌ی‌ برگشت ناپذیر GABA آمینوترانسفراز (GABA-T) است و مهار کننده‌های برداشت GABA می‌باشد.

به سرعت جذب شده، خیلی کم به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود و کلیه‌ی نقش اصلی را در دفع دارو به عهده دارد.

در صرع پارشیال بزرگسالان و بچه‌ها استفاده شده و همچنین در اسپاسم بچه‌ها استفاده می‌شود.

۳) Gabapentin

ـ یک اسید آمینه‌ی آنالوگ GABA است. به نظر می‌رسد که برگیرنده‌های گابا عمل نمی‌کند با این حال ممکن است تغییراتی در متابولیسم گابا، رهاسازی غیر سیناپسی آن یا برداشت مجدد به وسیله‌ی انتقال دهنده گابا ایجاد کند.

ـ برای بچه‌های بالای ۱۲ سال استفاده می‌شود و معمولاً درمان با این دارو به صورت منوتراپی است در صرع پارشیال اثر دارد.

ـ کارآمدی آن در دوزهای بالا، کاهش پیدا کرده، حذف آن فقط از طریق کلیه است. می‌توان به عنوان پروفیلاکسی در درمان میگرن هم استفاده کرد.

● داروهای جدید:

▪ مهار کننده‌ کانال کلسیم:

A. WD ۱۳۱-۱۳۸

در فاز I کلینیکی می‌باشد. طیف اثر آن گسترده است و قدرت potency آن روی اضطراب بالا است.

مکانیسم آن هنوز مشخص نشده که روی کدام زیر گروه subtype کانال کلسیم اثر دارد. همچنین ترشح (CRF)corticotrophin releasing Factor را در نورون‌های Locus coeruleus مهار می‌کند و به این ترتیب روی پتانسیل عمل اثر می‌گذارد و آن را مهار می‌کند.

ـ AWD در مقایسه با بنزودیازپین‌ها تمایل کمی برای اتصال به GABAA دارد.

ـ عوارض آن روی CNS است.

ـ جذب این دارو سریع است و متابولیسم کبدی بالایی دارد.

▪ مهارکننده‌های کانال سدیم:

۱) Dp-VpA (Dp۱۶)

ـ اساس تهیه‌ی این دارو بر پایه‌ی درمان صرع دوران بارداری است، این دارو روی صرع کلونیک اثر دارد اما روی صرع absence اثر ندارد.

ـ از مشتقات والپروئیک اسید است. جذب خوراکی آن آرام و متابولیسم آن کبدی است.

ـ عارضه‌ی عروق قلبی از آن گزارش نشده و تنها عارضه‌ی گوارشی از آن گزارش شده.

۲) Remacemide hydrochlorid

اثر این دارو به خاطر متابولیت فعالش که روی desy glycinyl می‌باشد مهم است. این فرآورده و متابولیت فعالش تمایل کمی به بلوک‌ رسپتور NMDA دارند و کانال سدیم را سریع بلوک‌ می کنند از این دارو در بیماران پارکینسونی و هانتینگتونی استفاده می‌شود.

اثرات تراتوژنیسیته در حیوانات مشاهده نشده و سمیت آن کم است. جذب سریع از دستگاه گوارش دارد. بعد از گذشت یک ساعت به حداکثر اوج غلظت خود می‌رسد.

عمر نیمه‌ی‌ آن از عمر نیمه‌ی‌ متابولیتش کمتر است. اثر القا کننده‌ی آ‌نزیمی دارد. عوارض آن گوارشی و CNS است.

۳) Rufinamide (CGP ۳۳ ۱۰۱)

از مشتقات تیازول است در فازIII کلینیکی است.

الف) فارماکولوژی:

ایمنی آن نسبی است. در خیلی از انواع صرع مؤثر است.

ب) مکانیسم اثر:

تداخل با مرحله‌ی مهار کانال سدیم است. تداخل مهمی با سیستم‌های نوروترانسمیتری شامل GABA آدنوزین،NMDA و سایت اتصال مونوآمینرژیک و کلینرژیک ندارد. از لحاظ سمیت خیلی مطمئن است.

پروتئین بایندینگ آن ۳۴% است. مهمترین متابولیت‌آن که غیر فعال است از مشتقات کربوکسیلیک اسید C۶P۴۷۲g است. از لحاظ سنی نیاز به تعدیل دوز نداریم.

ج) تداخل دارویی:

کلیرانس rufinamide توسط فنی‌توئین، فنوباربیتال و پیریمدون افزایش پیدا می‌کند.

د) عوارض:

ـ سردرد،

ـ گیجی

ـ عفونت ‌های ویروسی است.

▪ مهار کننده گیرنده NMDA:

Harkoseride (SPM ۹۲۷)

متعلق به دسته ‌داروهای ضد صرع آمینو اسیدی می‌باشد.

مؤثر بر status epilepticus است و همچنین اثر حفاظتی بر نورون‌ها را هم نشان می‌دهد.

این ترکیب به سایت کلایسین استریکنین گیرنده‌ی‌ NMDA تمایل دارد و به این ترتیب اثر خود را می‌گذارد.

قدرت اثر این ترکیب بالا است، نتایج بررسی‌های فاز I نشان داده است که این دارو جذب سریع دارد. پروتئین بایندینگ آن کمتر از ۱% و عمر نیمه‌ی‌ آن ۱۲ ساعت می باشد.

این فرآورده و متابولیت‌های حاصل از متابولیسم آن از طریق کلیه دفع می شود.

عوارض جانبی آن شامل گیجی، سردرد و آتاکسی است.

▪ مهارکننده‌های گیرنده‌AMPA:

LY ۳۰۰ ۱۶ ۴

طیف اثر آن گسترده است و اثر ضد صرعی آن وابسته به دوز است. معمولاً در صرع مقاوم به فنی‌توئین به کار می‌رود. اثر ضد پارکینسونی آن روی انسان مورد بررسی قرار نگرفته اما بررسی‌های حیوانی بیانگر آن است که اثر ضد پارکینسونی آن از L-Dopa بیشتر است و دیسیکینزی ناشی از L-Dopa را کاهش می‌دهد.

قدرت اثر آن از آنالوگش (GykI ۵۲۴۶۶) بیشتر است.

هیچ تأثیری روی گیرنده b, a۱ آدرنرژیک و همچنین گیرنده‌های D۱و D۲ و H۲ و CABAA و ۵HT۲ و رسپتور m ندارد.

عوارض آن وابسته به دوزاست و شامل ، آتاکسی، خواب آلودگی و کما می‌باشد.

نتایج بررسی‌های حیوانی نشان داده که از طریق N-acetylation متابولیزه می‌شود.

بررسی‌های انسانی بیانگر آن است که جذب خوراکی از دستگاه گوارش دارد و پروتئین بایندینگ آن ۶۷ تا ۸۸ درصد می‌باشد. غلظت آن در سرم تحت تأثیر میزان استیله شدن و تداخلات پروتئینی با سایر داروها می‌باشد. این دارو آنزیم Cyp۳A را مهار می‌کند و به این ترتیب غلظت پلاسمایی داروهایی که سوبسترای آنزیمی آنها Cyp۳A می‌باشند مانند کاربامازپین را افزایش می‌دهد.

▪ مهارکننده‌کانال کلسیم و سدیم: NW ۱۰۱۵

این دارو همچنین ممکن است ترشح گلوتامات و MAOB را مهار ‌کند.

قدرت اثر آن مشابه AEDs کلاسیک می‌باشد. جذب خوراکی آن سریع است. عمرنیمه‌ی آن ۲۱ تا ۲۳ ساعت دارد. این دارو هیچ اثر القایی یا مهارکنندگی روی ایزوآنزیمهای CYP ندارد و هیچ تأثیری روی متابولیسم سایر داروهای AED ندارد.

▪ آگونیست‌کانال پتاسیم: Retigabine (D-۲۳۱ ۲۹)

فعالیت ضد تشنج‌آن قوی و در طیف گسترده‌یی است. فعالیت آن از طریق افزایش پتاسیم در سلول‌های نورونی است. در فاز III کلینیکی است.

در بحران‌های صرعی کاربرد دارد. تنها دارویی است که روی افزایش فعالیت اثر گذاشته و آن را فرو می‌نشاند و از طریق کاهش غلظت Mg۲+ این کار را انجام می‌دهد.

مکانیسم عمل از طریق القا فعالیت پتاسیم در نورون‌ کورتیکال می‌باشد.

▪ داروهای بدون مکانیسم:

۱) NPS ۱۷۷۶

از مشتقات Levetivacetam است. آمید آلیفاتیک است. طیف اثر آن وسیع که قابل مقایسه با والپروئیک اسید است.

روی صرع تونیک - کلونیک و همچنین روی علائم رفتاری صرع نیز مؤثر می‌باشد.

مکانیسم آن هنوز شناخته نشده، جذب خوراکی آن سریع است، عمرنیمه‌ی‌ آن ۵/۲ ساعت می‌باشد. روی متابولیسم کبدی هیچ دارویی اثر نمی‌گذارد و هیچ عوارض و تداخل قابل توجهی روی سایر داروها ندارد.

۲) Preagbalin (CI-۱۰۰۶)

آنالوگ GABA می‌باشد و potency آن در مقایسه با سایر AEDs بالا است.

عمرنیمه‌ی‌ آن ۶ ساعت است و متابولیت‌ قابل توجهی در بدن انسان ندارد و ۹۸% از مقدار جذب شده‌ی آن به صورت دست نخورده از طریق ادرار دفع می‌شود از آنجا که به پروتئین پلاسمایی باند نمی‌شود و متابولیزه نیز نمی‌گردد. روی غلظت پلاسمایی سایر داروهای AED اثری ندارد در فاز I مطالعاتی قرار دارد.

۳) Levetivacetam (ucb Lo۵۹)

آنالوگ پیراستام است. مکانیسم آن هنوز شناخته نشده و فکر می‌کنند یا مکانیسم‌هایی که برای داروهای ضد صرع به طور روتین گفته شده فرق می‌کند.

در صرع پارشیال بزرگسالان استفاده می‌شود. فراهمی زیستی آن تحت تأثیر غذا نیست. اتصال پروتئینی (Pr.B) آن زیاد نیست و راه متابولیسم آن ربطی به CYP۴۵۰ ندارد.

مهم‌ترین تداخلات آن با داروهای OCP، دیگوکسین و وارفارین است.

● لیگاند رسپتور نوروپپتید و هدفهای جدید:

خاتمه‌ی اثر نوروپپتیدها وابسته به نوروترانسمیتر درگیر (مهاری یا تحریکی) است و به طور مستقیم (تضعیفی یا تحریکی) است. این نوروپپتیدها باعث افزایش گاباارژیک و مهار اثر تحریکی گلوتاماترژیک ممکن است ملاحظه شود. نوروپپتیدها به عنوان ضد صرع ملاحظه می‌شوند.

مقدارکمی از نوروترانسمیترها در مدل‌های حمله‌یی مختلف قدرت بالقوه دارند و ممکن است به عنوان هدف برای داروهای جدید ضد صرع به کار گرفته شوند مانند somatostatin، نوروپپتیدY ، galanin. رسپتور نوروپپتیدها از خانواده G-Pr هستند که در هیپوکمپ واقع شده.

در پیش سیناپس یا پس سیناپس فعالیت رسپتور نوروپپتید، رها ساختن گلوتامات از انتهای پیش سیناپسی یا هیپرپلاریزیشن انتهای پس سیناپسی را بلوک می‌کند: در نتیجه مکانیسم‌های صرع را تضعیف می‌کند.

رسپتورهای نوروپپتید Y و SRIF و گالانین، ناهمگون هستند. اثر ضد تشنج نوروپپتید‌ها روی ساب تایپ رسپتور، اختصاصی است. فعالیت مختلف ساب تایپ‌ها ممکن است اثر مخالف روی حمله‌ها داشته باشد. هنگامی که فعالیت آنها روی رسپتور Y۲ یا Y۵ است فعالیت NPY ضد تشنج است. تحریک رسپتور Y۱ در هیپوکمپ ممکن است اثر Proconvunlsant داشته باشد. تضعیف حمله‌ها به وسیله‌ی گالانین از طریق رسپتور GAL۱ و GAL۲ می‌باشد.

قابل ذکر است نوروپپتید طبیعی نمی‌تواند به عنوان ضد صرع استفاده شود.

دکتر آمنه عامری